近年來(lái)，免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域逐漸興起，免疫檢查點(diǎn)PD-1抑制劑更是被譽(yù)為“抗癌神藥”。自從2014年FDA首次批準(zhǔn)PD-1抑制劑Nivolumab（商品名Opdivo，簡(jiǎn)稱(chēng)O藥）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡(jiǎn)稱(chēng)K藥）后，截至2017年，國(guó)外共有5款PD-1抑制劑獲FDA批準(zhǔn)。
眼見(jiàn)著PD-1市場(chǎng)的日益火爆，國(guó)內(nèi)各大藥企也紛紛投入研究。5月7日，國(guó)內(nèi)企業(yè)信達(dá)生物公布了PD-1單抗信迪利單抗（IBI308）用于治療復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤（cHL）治療的關(guān)鍵性O(shè)RIENT-1研究的結(jié)果。該研究共入組96例復(fù)發(fā)或難治性cHL患者，是迄今為止中國(guó)入組人數(shù)最多的復(fù)發(fā)或難治性cHL研究。
96例患者24周的臨床數(shù)據(jù)顯示：信迪利單抗對(duì)復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤患者的客觀(guān)緩解率達(dá)到了79.2%，而疾病控制率更是高達(dá)97.9%。這一數(shù)據(jù)的公布，為國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑的研發(fā)注入了一劑強(qiáng)心劑。
信達(dá)生物的信迪單抗注射液作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)申報(bào)上市的單抗，其申報(bào)之路也是曲折多難。2017年12月13日，信達(dá)生物首次向國(guó)家藥監(jiān)局提交申請(qǐng)，但由于某些未知原因，信達(dá)生物主動(dòng)撤回其申請(qǐng)。直到今年4月19日，才再次遞交信迪單抗注射液的上市申請(qǐng)，并迅速得到了CDE的受理。
國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑逐漸崛起
國(guó)藥申請(qǐng)接踵而至，競(jìng)爭(zhēng)激烈
國(guó)外PD-1抑制劑不斷獲批，我們國(guó)內(nèi)的研究也如火如荼的進(jìn)行著。同樣，就在信達(dá)生物公布PD-1單抗信迪利單抗臨床數(shù)據(jù)的同一天，基石藥業(yè)也宣布，其公司自主研發(fā)的程序性死亡受體-1 (PD-1)抗體CS1003的I期臨床試驗(yàn)已在澳大利亞Scientia臨床研究中心(Scientia Clinical Research)完成首例患者給藥。這是即CTLA-4單抗CS1002后，基石藥業(yè)在澳大利亞進(jìn)行的第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)。CS1003作為基石藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一款針對(duì)PD-1的全長(zhǎng)、全人源化免疫球蛋白G4 (IgG4) 單克隆抗體，目前已在臨床前的體內(nèi)試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性和有效性。
除基石藥業(yè)外，目前我國(guó)共有8款國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體先后向FDA遞交了新藥臨床試驗(yàn)（IND）的申請(qǐng)，包括前文提到的信達(dá)生物的信迪利單抗（獲準(zhǔn)直接進(jìn)入II/III期）以及康寧杰瑞/思路迪的KN035、百濟(jì)神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1316、復(fù)宏漢霖的HLX-10、麗珠單抗的LZM-009、君實(shí)生物的JS001和邁博斯的MSB2311。（詳情請(qǐng)見(jiàn)：重磅！國(guó)產(chǎn)PD-1進(jìn)入審批快車(chē)道！5月1日起這些進(jìn)口抗癌藥零關(guān)稅！）
而在今年4月24日公布CDE最新公布的第二十八批擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)名單中，君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液（PD-1）、信達(dá)生物的信迪利單抗注射液（PD-1）和恒瑞醫(yī)藥的注射用卡瑞利珠單抗（PD-1）就位列榜單之中。
包括上述提到向FDA申請(qǐng)新藥臨床試驗(yàn)和獲CDE快速審理的藥物，國(guó)內(nèi)共有超25款PD-1/PD-L1產(chǎn)品正在緊鑼密鼓的進(jìn)行研發(fā)。（詳情請(qǐng)見(jiàn)：喜訊連連！國(guó)內(nèi)CAR-T、PD-1單抗受理！國(guó)外肺癌一線(xiàn)藥第三代靶向藥、PD-1獲優(yōu)先評(píng)審資格！）國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1藥物正如雨后春筍般不斷的萌芽和生長(zhǎng)，在如此激烈的競(jìng)爭(zhēng)下，不僅會(huì)加速?lài)?guó)藥的研發(fā)進(jìn)程，同時(shí)也必將會(huì)引發(fā)新一輪的藥品價(jià)格大戰(zhàn)。無(wú)論是哪一種情況，對(duì)中國(guó)的患者來(lái)說(shuō)都將是個(gè)好消息。
圖片來(lái)源：（數(shù)據(jù)來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)綜合整理，統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)情況）
國(guó)藥療效
說(shuō)了這么多，那么這些國(guó)產(chǎn)的PD-1抑制劑到底效果如何呢？是否可與國(guó)外相媲美呢？筆者羅列了處于CDE最新公布的三種優(yōu)先評(píng)審的PD-1抑制劑的臨床數(shù)據(jù)：君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液（PD-1）、信達(dá)生物的信迪利單抗注射液（PD-1）和恒瑞醫(yī)藥的注射用卡瑞利珠單抗（PD-1）。
從數(shù)據(jù)上看，難治性的黑色素瘤、各種類(lèi)型的淋巴瘤和具有中國(guó)特色的癌種：肺癌、胃癌、肝癌是目前國(guó)藥臨床試驗(yàn)的熱門(mén)選手。此外，就癌種控制率和癌癥有效率來(lái)看，國(guó)內(nèi)的PD-1單抗藥物和國(guó)外已上市的單抗療效在伯仲之間，尤其是今日公開(kāi)數(shù)據(jù)的信達(dá)生物，信迪利單抗效果顯著，其癌癥控制率和有效率都名列前茅。
但在面向大眾前，國(guó)藥仍需要更多、更大的臨床數(shù)據(jù)做支撐，同時(shí)如何在保證療效的同時(shí)，盡可能的減少藥物的副作用，也是我們研究人員繼續(xù)努力的目標(biāo)。相信在國(guó)家政策的支持和廣大科研人員的不斷鉆研下，我國(guó)PD-1抑制劑實(shí)現(xiàn)“彎道超車(chē)”將成為可能。
國(guó)外PD-1威力不減
說(shuō)完了國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑的成果，讓我們?cè)侔岩暰€(xiàn)投向國(guó)際。正所謂知己知彼方能百戰(zhàn)百勝，只能在充分了解國(guó)外PD-1的進(jìn)展，時(shí)刻關(guān)注國(guó)際領(lǐng)先動(dòng)態(tài)，才能更好更快的實(shí)現(xiàn)“彎道超車(chē)”。
目前FDA已批準(zhǔn)五種PD-1抑制劑，分別是Nivolumab（商品名Opdivo，簡(jiǎn)稱(chēng)O藥）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡(jiǎn)稱(chēng)K藥）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡(jiǎn)稱(chēng)T藥），Avelumab（商品名Bavencio，簡(jiǎn)稱(chēng)B藥），Durvalumab（商品名Imfinzi，簡(jiǎn)稱(chēng)I藥）。其中最為火熱的當(dāng)屬BMS的Opdivo和MSD的Keytruda，無(wú)論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合化療、手術(shù)或其他藥物，其披露的臨床數(shù)據(jù)都令人鼓舞，讓廣大癌癥患者看到了希望。
在聯(lián)合用藥領(lǐng)域：
腎癌：
《柳葉刀》曾報(bào)道PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)合Axitinib在治療腎癌中，總體癌癥控制高達(dá)78%！其中腫瘤明顯縮小比例達(dá)58%。此外，在本次實(shí)驗(yàn)中，在PD-L1表達(dá)大于1%的患者中，患者響應(yīng)率高達(dá)66%，但是如果PD-L1表達(dá)低于1%，那么響應(yīng)率則會(huì)降低3成，只有36%。（詳情請(qǐng)見(jiàn)：腫瘤控制率達(dá)78%！PD-1聯(lián)合用藥顯奇效 | 白澤專(zhuān)欄）
《NEJM》報(bào)道的Opdivo聯(lián)合Ipilimumab對(duì)于腎癌一線(xiàn)藥物舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）治療晚期腎癌的臨床數(shù)據(jù)中顯示：Opdivo聯(lián)合Ipilimumab組18個(gè)月的生存期達(dá)75%，客觀(guān)緩解率為42%，完全緩解率為9%。而Sunitinib治療晚期腎癌的18個(gè)月生存為60%，客觀(guān)緩解率僅為27%，是Opdivo聯(lián)合Ipilimumab的一半，而完全緩解率只有1%，與Opdivo聯(lián)合Ipilimumab的9%相差甚遠(yuǎn)。（詳情請(qǐng)見(jiàn)：《NEJM》最新：PD-1聯(lián)合療法全方位超越靶向藥！腎癌晚期患者存活期大大延長(zhǎng) | 白澤專(zhuān)欄）
肺癌：
Opdivo聯(lián)合Yervoy在治療肺癌中，明顯延長(zhǎng)了患者無(wú)疾病進(jìn)展的生存時(shí)間，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了42%；有效率從26.9%提高到了45.3%；患者的1年的無(wú)疾病進(jìn)展生存率翻了3倍！同樣的，更關(guān)鍵的一點(diǎn)是：無(wú)論肺癌是什么分型，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性還是陰性，這個(gè)結(jié)果都成立！（詳情請(qǐng)見(jiàn)：權(quán)威發(fā)布！降低癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)超51%！FDA批準(zhǔn)免疫聯(lián)合療法治療晚期腎癌?。?/span>
5月7號(hào)，美國(guó)FDA授予PD-L1抗體T藥（atezolizumab）聯(lián)合治療，用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌，一線(xiàn)治療，獲得優(yōu)先評(píng)審資格，在入組的800名患者中，Tecentriq Avastin 化療相比較于A(yíng)vastin 化療顯著延長(zhǎng)了患者的中位生存期：從6.8個(gè)月提高到了8.3個(gè)月；與此同時(shí)疾病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了39%。（詳情請(qǐng)見(jiàn)：重磅！PD-1獲FDA優(yōu)先審批！首款CAR-T產(chǎn)品適應(yīng)癥范圍擴(kuò)大！）
在單獨(dú)用藥領(lǐng)域：
非小細(xì)胞肺癌：
《JCO》上公布的Opdivo治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者5年平均生存率高達(dá)16%！使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者5年生存率更是高達(dá)26%！（在免疫治療出現(xiàn)前，晚期非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率僅為5%，如果按照標(biāo)準(zhǔn)劑量來(lái)治療，5年生存率將翻5倍以上?。┒鳳D-L1表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性的患者，5年生存率為43%，這意味著晚期非小細(xì)胞肺癌患者幾乎有近一半的幾率生存期超過(guò)5年！這是常規(guī)治療不敢想象的治療效果。（詳情請(qǐng)見(jiàn)：癌癥5年生存率增長(zhǎng)420% ！PD-1長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)公布！）
而在我們前幾日發(fā)布：PD-1抑制劑最新進(jìn)展！O藥、K藥哪家強(qiáng)？中更是提到Opdivo作為術(shù)前輔助治療可縮小早期非小細(xì)胞肺癌腫瘤，并達(dá)到45%的響應(yīng)率。62歲的吸煙患者在經(jīng)四周的Opdivo注射后，其原發(fā)腫瘤縮小了35%！另一名78歲的女性吸煙患者在經(jīng)治療后，細(xì)胞切片顯示腫瘤細(xì)胞消退了90%！
黑色素瘤：
同時(shí)，Keytruda在治療晚期黑色素瘤中的效果也絲毫不遜色與Opdivo，與安慰劑相比，單獨(dú)使用Keytruda治療晚期黑色素瘤，患者一年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)到了75.4%,明顯高于安慰劑組。在整個(gè)隨訪(fǎng)期間，Keytruda組與安慰劑組的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.57。即使用Keytruda組復(fù)發(fā)后死亡人數(shù)僅為安慰劑組的一半。
在過(guò)去的10年間，有關(guān)癌癥為標(biāo)題的文章增長(zhǎng)超過(guò)300%，從2007年的28000篇增長(zhǎng)到2017年的120000篇。在這期間，增長(zhǎng)的不僅僅是患癌人數(shù)，更是抗癌的技術(shù)。ASCO發(fā)布的2018美國(guó)癌癥進(jìn)展年度報(bào)告指出，癌癥的生存率正在不斷提高，而國(guó)家政策和資金的支持將大大推動(dòng)癌癥治療的發(fā)展。
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