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KEYPOINTS：
○ 昆蟲的嗅覺受體是一種離子通道。當(dāng)氣味分子與嗅覺受體結(jié)合時(shí)，離子通道打開，離子內(nèi)流，引起動(dòng)作電位。
○ 研究人員研究了石蛃的嗅覺受體，發(fā)現(xiàn)不同的氣味分子與受體的同一口袋對(duì)接。這不是經(jīng)典的鎖鑰模式，而是一種一對(duì)多的結(jié)合方式。
○ 他們發(fā)現(xiàn)即使是改變受體口袋中的單個(gè)氨基酸，也足以改變受體口袋的結(jié)合特性。這可能解釋了為什么昆蟲的嗅覺受體演化得如此之快，且物種間的差異如此之大。
撰文 | Jordana Cepelewicz
編譯 | 阿朔
審校 | Lixia
編輯 | Jiahui，EY
來源：nextquestion
嗅覺（而非視覺），是大多數(shù)動(dòng)物最重要的感官。它使動(dòng)物們可以找到食物，躲避危險(xiǎn)以及吸引配偶；它統(tǒng)攝動(dòng)物的感知并引導(dǎo)其行為；它決定了動(dòng)物如何解釋和應(yīng)對(duì)周圍海量的感官信息。
然而，嗅覺也可能是我們的感官中最難以理解的，部分原因在于它的輸入信息的復(fù)雜性。我們認(rèn)為的單一氣味——清晨的咖啡味、夏日暴風(fēng)雨后的濕草味、洗發(fā)水味或香水味——通常是數(shù)百種化學(xué)物質(zhì)的混合物。對(duì)于動(dòng)物來說，要探測(cè)和辨別對(duì)其生存至關(guān)重要的多種氣味，其嗅感覺神經(jīng)元上有限的受體必須以某種方式識(shí)別大量的化合物。因此，單個(gè)受體必須能夠?qū)υS多不同的、看似無關(guān)的氣味分子作出反應(yīng)。
現(xiàn)在，在闡明嗅覺過程的起始階段方面，新的研究已經(jīng)邁出了至關(guān)重要和備受期待的一步。在今年早些時(shí)候在線發(fā)表的預(yù)印本中，洛克菲勒大學(xué)的研究小組首次提供了嗅覺受體與氣味分子結(jié)合時(shí)的分子視圖。瑞士洛桑大學(xué)的生物學(xué)家理查德·本頓（Richard Benton，沒有參與這項(xiàng)新研究）說，自從30年前發(fā)現(xiàn)嗅覺受體以來，“這一直是該領(lǐng)域的一個(gè)夢(mèng)想”。
果蠅的觸角。丨圖片來源：Science Image of Fruit fly antenna from PS MicroGraphs
這個(gè)結(jié)果對(duì)確認(rèn)動(dòng)物如何識(shí)別和區(qū)分海量的氣味有很大幫助。它還闡明了受體活性的關(guān)鍵原理，這可能對(duì)了解化學(xué)感知的演化、理解其他神經(jīng)系統(tǒng)和過程如何工作，以及開發(fā)諸如靶向藥物和驅(qū)蚊劑等具有深遠(yuǎn)意義。
有幾個(gè)假說爭(zhēng)相解釋嗅覺受體如何達(dá)到必要的柔性。一些科學(xué)家提出，受體對(duì)氣味分子的單一特征做出反應(yīng)，比如形狀或大小；然后大腦可能通過綜合來自不同受體的信息識(shí)別出一種氣味。其他研究人員認(rèn)為，每個(gè)受體都有多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，可與不同種類的化合物對(duì)接。但為了弄清楚這些觀點(diǎn)中哪個(gè)是正確的，他們需要看到受體的實(shí)際結(jié)構(gòu)。
從側(cè)面（e）和頂部（f）顯示的 MhOR5 （石蛃嗅覺受體）的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。丨圖片來源：https://doi.org/10.1101/2021.01.24.427933
原始昆蟲的嗅覺受體
洛克菲勒研究小組將研究方向轉(zhuǎn)向了石蛃的受體相互作用。石蛃是現(xiàn)存最原始的昆蟲，有一個(gè)特別簡(jiǎn)單的嗅覺受體系統(tǒng)。
在昆蟲中，嗅覺受體是一種離子通道，當(dāng)氣味分子與它們結(jié)合時(shí)，它們就會(huì)被激活，從而引起動(dòng)作電位。在世界各地的昆蟲物種中有數(shù)百萬種這樣的離子通道，因而嗅覺受體可能是自然界中規(guī)模最大、最多樣化的離子通道家族。因此，它們必須小心地平衡共性和特異性，既要有足夠的柔性來檢測(cè)大量的潛在氣味，又要有足夠的選擇性來可靠地識(shí)別重要的氣味（這些氣味可能因物種或環(huán)境的不同而存在顯著差異）。
研究人員在石蛃（jumping bristletail）身上發(fā)現(xiàn)了一種氣味受體。這種無翅昆蟲的嗅覺系統(tǒng)更簡(jiǎn)單、更原始，因此是理想的測(cè)試對(duì)象。丨圖片來源：Yasunori Koide
是什么機(jī)制讓它們能夠把握如此恰好的方向，并以這種方式演化？用傳統(tǒng)的確定蛋白質(zhì)三維分子結(jié)構(gòu)的方法來研究嗅覺受體，效果并不理想。在這些方法所需要的條件下，嗅覺受體往往會(huì)折疊錯(cuò)誤、行為異?；蜃兊秒y以分辨。但最近的技術(shù)進(jìn)步，尤其是一種稱為冷凍電子顯微術(shù)（cryo-electron microscopy）的成像技術(shù)，使研究者們得以嘗試新的方法。
他們研究了三種不同構(gòu)形下石蛃嗅覺受體的結(jié)構(gòu)：一種是受體本身，一種是與常見的氣味分子丁香酚（eugenol，聞起來像丁香）結(jié)合，一種是與驅(qū)蟲劑避蚊胺（DEET）結(jié)合。然后，他們將這些結(jié)構(gòu)進(jìn)行了比較，細(xì)微至單個(gè)原子，以了解氣味結(jié)合是如何打開離子通道的，以及單個(gè)受體是如何確認(rèn)形狀與大小都有顯著差異的化學(xué)物質(zhì)的。
建模區(qū)域的冷凍電鏡密度，從上至下：丁香酚結(jié)合結(jié)構(gòu)，避蚊胺結(jié)合結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)的結(jié)合前結(jié)構(gòu)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管作為分子，避蚊胺和丁香酚沒有太多共同之處，但它們都與受體的同一位置對(duì)接。該位置是一個(gè)深而簡(jiǎn)易的口袋，內(nèi)側(cè)排列著許多氨基酸，有利于形成松散的弱相互作用。丁香酚和避蚊胺利用不同的相互作用在口袋內(nèi)駐留。進(jìn)一步的計(jì)算模擬顯示，每個(gè)分子能以許多不同的方向結(jié)合，而且許多其他種類的氣味化合物也可以以類似的方式與受體結(jié)合。這不是一對(duì)一的鎖鑰模式，而是一種一對(duì)多（one-size-fits-many）的方法。（見段末示意圖）
嗅覺受體“正在對(duì)分子進(jìn)行更全面的識(shí)別，而不僅僅是檢測(cè)任何特定的結(jié)構(gòu)特征?！边@項(xiàng)研究的作者瓦妮莎·魯塔（Vanessa Ruta）說，“這是一個(gè)非常與眾不同的化學(xué)邏輯?！?/p>
當(dāng)魯塔和她的團(tuán)隊(duì)改變受體口袋時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)即使是單個(gè)氨基酸的突變也足以改變其結(jié)合特性。而這又足以影響受體與許多化合物的相互作用，完全重置受體所起作用的對(duì)象。例如，擴(kuò)大受體口袋，增加了它對(duì)避蚊胺（較大分子）的親和力，而降低了它對(duì)丁香酚（較小分子）的親和力。這可能是因?yàn)槎∠惴映叽巛^小，無法很好契合較大的受體口袋）。這樣的變化也會(huì)對(duì)受體更廣泛的氣味檢測(cè)“調(diào)色板”（odor-detecting palette）產(chǎn)生下游效應(yīng)，而研究人員并沒有確定這些影響。
該小組的觀察可能解釋了為什么昆蟲的嗅覺受體演化得如此之快，在物種間的差異如此之大。每一種昆蟲可能都演化出了“自己的獨(dú)特受體，這些受體非常適合其特定的化學(xué)生態(tài)位。”
“這告訴我們，除了受體與一堆配體弱相互作用之外，還有更多的事情在發(fā)生?！鄙窠?jīng)生物學(xué)家鮑勃·達(dá)塔（Bob Datta）說。一種建立在單一結(jié)合口袋周圍的受體，其反應(yīng)剖面（response profile）可以通過微調(diào)來調(diào)整。如果更廣泛地改變?cè)撌荏w的化學(xué)成分，可能會(huì)加快演化的進(jìn)程。
該受體的結(jié)構(gòu)也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。魯塔和她的同事發(fā)現(xiàn)，受體由四個(gè)蛋白質(zhì)亞基組成，松散地結(jié)合在通道的中心孔上，就像一朵花的花瓣。隨著受體的多樣化和演化，只有中心區(qū)域是保守的；而控制其余受體單位的基因序列較少受到限制。這種結(jié)構(gòu)組織意味著受體可以適應(yīng)廣泛的多樣化。
這種受體水平上的輕微演化限制可能會(huì)對(duì)下游的嗅覺神經(jīng)回路施加巨大的選擇壓力：神經(jīng)系統(tǒng)需要良好的機(jī)制來解碼受體活動(dòng)的混亂模式?！皩?shí)際上，嗅覺系統(tǒng)已經(jīng)演化到采取任意的受體激活模式，并通過學(xué)習(xí)和經(jīng)驗(yàn)賦予它們意義?！濒斔f。
感官感知的多樣性
然而，有趣的是，神經(jīng)系統(tǒng)似乎并沒有為自己減輕工作量?？茖W(xué)家們過去普遍認(rèn)為，單個(gè)嗅覺神經(jīng)元上的所有受體都屬于同一類別，而不同類別的神經(jīng)元?jiǎng)t分布在大腦的不同處理區(qū)中。然而，在去年11月發(fā)表的兩份預(yù)印本中，研究人員報(bào)告說，蒼蠅和蚊子的單個(gè)嗅覺神經(jīng)元都表達(dá)出多種類型的受體。
魯塔團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)還遠(yuǎn)不能說明嗅覺受體是如何工作的。昆蟲使用許多其他種類的離子通道嗅覺受體，其中有大量比石蛃的更復(fù)雜、更特殊的。在哺乳動(dòng)物中，嗅覺受體甚至不是一種離子通道；它屬于一個(gè)完全不同的蛋白質(zhì)家族。
“這是所有物種的任意受體中氣味識(shí)別的第一個(gè)結(jié)構(gòu)。但這可能不是氣味識(shí)別的唯一機(jī)制?！濒斔f。即便如此，她和其他研究人員認(rèn)為，我們可以從石蛃的嗅覺受體中學(xué)到更多的通用知識(shí)。例如，去想象這種機(jī)制如何應(yīng)用于動(dòng)物大腦中的其他受體——從探測(cè)多巴胺等神經(jīng)調(diào)質(zhì)的受體到受各種麻醉藥影響的受體。
她補(bǔ)充說，或許在其他情況下也應(yīng)該考慮這種柔性結(jié)合的方法。例如，今年3月發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一項(xiàng)研究表明，即使是典型的鎖鑰離子通道受體也可能不像科學(xué)家們認(rèn)為的那樣具有嚴(yán)格的選擇性。
如果許多不同種類的蛋白質(zhì)通過某種口袋內(nèi)靈活的弱相互作用與受體結(jié)合，那么這一原理可以指導(dǎo)各種疾病（特別是神經(jīng)疾?。┑暮侠硭幬镌O(shè)計(jì)。至少，魯塔關(guān)于避蚊胺與昆蟲嗅覺受體結(jié)合的研究可以為開發(fā)有針對(duì)性的驅(qū)蚊劑提供新見解。她的發(fā)現(xiàn)實(shí)際上明確了半個(gè)多世紀(jì)以來關(guān)于避蚊胺如何發(fā)揮作用的爭(zhēng)論。避蚊胺是最有效的驅(qū)蚊劑之一，但科學(xué)家一直不明白為什么——比如，是它對(duì)昆蟲而言，氣味難聞，還是它會(huì)損害昆蟲的嗅覺信號(hào)。魯塔和她同事的研究提出了一個(gè)不同的理論：避蚊胺通過激活許多不同的受體，以無意義的信號(hào)淹沒其嗅覺系統(tǒng)，使得昆蟲混亂。
“化學(xué)認(rèn)知的奧秘便是借以結(jié)構(gòu)為透鏡去研究。”魯塔說，“結(jié)構(gòu)生物學(xué)，是如此美麗，明確，且具有驚人的解釋力。我的實(shí)驗(yàn)室在細(xì)胞和系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)方面做了很多工作，很少有實(shí)驗(yàn)?zāi)芟窠Y(jié)構(gòu)那樣具有解釋能力?！?/p>
關(guān)于作者
Jordana Cepelewicz
Jordana Cepelewicz是Quanta雜志的生物專欄作家。她關(guān)于數(shù)學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和其他學(xué)科的著作也出現(xiàn)在《鸚鵡螺》（Nautilus）和《科學(xué)美國(guó)人》（Scientific American）上。她于2015年畢業(yè)于耶魯大學(xué)，獲得數(shù)學(xué)和比較文學(xué)學(xué)士學(xué)位。
本文經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)“nextquestion”。
原文：
https://www.quantamagazine.org/secret-workings-of-smell-receptors-revealed-for-first-time-20210621/
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