中國生物技術(shù)信息網(wǎng)官方賬號16分鐘前
我們每個人的心愿都是“沒有蛀牙”。因為一旦牙疼起來，就會經(jīng)歷那種難以形容的“要命”疼痛。此時，你會發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)刮豢跊鰵鈺r，疼痛感就會加劇。在口腔門診看牙時，通常牙醫(yī)也是通過在牙齒表面吹涼氣尋找痛點以確定蛀牙的位置。
那為什么在冷刺激下，牙疼的感覺會被放大？
北京時間3月27日，發(fā)表在《Science Advances》上的一項最新研究中，由德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)、美國霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）和麻省總醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的國際研究團隊歷時十多年，終于闡明了牙齒是如何感知寒冷的。在小鼠和人類中，成牙本質(zhì)細(xì)胞含有能檢測溫度下降的冷敏感蛋白，并會向大腦發(fā)出信號，反饋我們的就是劇烈疼痛感。而且，牙齒的傷害性感受器對寒冷的響應(yīng)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于皮膚的。研究人員表示，開發(fā)靶向這種感受器的特異性藥物有助于消除牙齒對寒冷的敏感。
成牙本質(zhì)細(xì)胞（odontoblasts）位于牙髓周圍與前期牙本質(zhì)相連處。牙本質(zhì)是構(gòu)成牙齒主體的硬組織，位于牙釉質(zhì)和牙骨質(zhì)的內(nèi)層。
當(dāng)細(xì)菌和酸性物質(zhì)侵蝕牙齒表面的牙釉質(zhì)時，牙齒就會遭殃。隨著牙釉質(zhì)被侵蝕，就會形成稱為蛀牙的凹坑。全球大約有24億人（約占世界人口的三分之）在恒牙上有未經(jīng)治療的蛀牙，這就可能會引起劇烈疼痛，包括對寒冷的極度敏感。
牙齒是如何感知寒冷的？此前科學(xué)家們提出了一個主要的理論，即牙齒內(nèi)的液體會隨著溫度變化流動，神經(jīng)會以某種方式感知這種運動的方向，從而發(fā)出牙齒是冷或是熱的信號。
該研究共同通訊作者、HHMI的副所長，神經(jīng)生物學(xué)家David Clapham說：“我們不能排除這個理論，但還沒有直接證據(jù)。”
牙齒的流體運動以及牙齒生物學(xué)通常都很難研究?？茖W(xué)家們必須切開人體內(nèi)最堅硬的物質(zhì)——牙釉質(zhì)，以及牙本質(zhì)，所有這些都不能破壞牙齒的軟質(zhì)牙髓及其內(nèi)部的血管和神經(jīng)。否則，整顆牙齒就會稀碎。
因此，研究人員并沒有打算研究牙齒。他們的工作主要集中在離子通道上，即細(xì)胞膜上類似分子門的孔隙。當(dāng)檢測到一個信號（如化學(xué)信息或溫度變化）后，通道開啟，讓離子涌入細(xì)胞。這就產(chǎn)生了從一個細(xì)胞到另一個細(xì)胞的電脈沖，它是一種快速傳遞信息的方式，對大腦、心臟和其他組織至關(guān)重要。
大約15年前，這項新研究的負(fù)責(zé)人Katharina Zimmermann還是Clapham實驗室的博士后時，該實驗室就發(fā)現(xiàn)一種名為TRPC5的離子通道對寒冷高度敏感。但他們并不知道TRPC5的冷感應(yīng)力是在身體的哪個部位發(fā)揮作用的，但確定了不是來自皮膚。2011年時，該團隊在《美國國家科學(xué)院院刊（PNAS）》上發(fā)表了該研究，表明缺乏離子通道的小鼠仍然可以感知寒冷。
含有離子通道TRPC5（綠色）的成牙本質(zhì)細(xì)胞緊緊包裹著小鼠磨牙牙髓和牙本質(zhì)之間的區(qū)域
Zimmermann說：“在那之后，我們的研究仿佛進入了死胡同。直到有一天的午飯時分，我們坐在一起討論這個問題，突然就產(chǎn)生了新的思路。Clapham教授說，我們的體內(nèi)還有什么組織能感知寒冷呢？答案是牙齒?！?/p>
該研究共同通訊作者、麻省總醫(yī)院的病理學(xué)家Jochen Lennerz在檢查成人牙標(biāo)本后發(fā)現(xiàn)，TRPC5通道確實存在于牙齒中，而且更多的存在于有蛀牙的牙齒中。
在這項新研究中，他們通過小鼠實驗確認(rèn)了這一點，TRPC5確實具有冷傳感器的功能。研究人員沒有把牙齒敲開，也沒有只在培養(yǎng)皿里檢查它的細(xì)胞，而是開發(fā)了一個完整的小鼠下頜骨、牙齒和下頜神經(jīng)的系統(tǒng)。他們記錄了當(dāng)冰冷的液體接觸到牙齒時的神經(jīng)活動。
在正常小鼠中，這種寒冷觸發(fā)了神經(jīng)活動，表明牙齒感覺到了寒冷；而在缺乏TRPC5的小鼠中，或是在用一種阻斷離子通道的化學(xué)物質(zhì)處理過的牙齒上，情況并非如此。這正是離子通道能夠感知寒冷的關(guān)鍵線索，而另一個離子通道TRPA1似乎也發(fā)揮了作用。
隨后，他們追蹤TRPC5通道發(fā)現(xiàn)了一種特殊的細(xì)胞類型，即成牙本質(zhì)細(xì)胞。于是這也就解釋了，當(dāng)一個牙本質(zhì)暴露在人在咬一口冰棍時，那些TRPC5細(xì)胞會感覺到寒冷，并向大腦發(fā)出酸爽的信號。
研究人員說，這種敏銳的感覺還沒有像其他科學(xué)領(lǐng)域那樣被廣泛研究。牙痛可能不是一個時髦的研究課題，但它真的很重要，因為會影響很多人。
Zimmermann指出，這一發(fā)現(xiàn)歷時十多年。弄清楚特定分子和細(xì)胞功能是很困難的，她說。“好事多磨，好的研究可能就是需要很長的時間。”
此外，Zimmermann還解釋了一種古老的傳統(tǒng)療法是如何緩解牙痛的。她說：“在牙齒急性炎癥期間是可以用丁香油來止疼的，因為它的主要成分含有一種化學(xué)物質(zhì)，可以阻止'冷傳感器’蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。而且，丁香油已經(jīng)在牙科治療領(lǐng)域使用了幾個世紀(jì)?！?/p>
論文鏈接：
https://advances.sciencemag.org/content/7/13/eabf5567
