不懼過往，不畏將來！昨天 14:44
新研究發(fā)現(xiàn)，胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生的嵌合突變（Mosaic mutation）是導(dǎo)致自閉癥譜系障礙（ASD）的原因之一。
近日，來自美國波士頓兒童醫(yī)院、布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上發(fā)表了兩篇論文。他們發(fā)現(xiàn)，胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生的嵌合突變是導(dǎo)致自閉癥譜系障礙（ASD）的原因之一。
這一發(fā)現(xiàn)為探索ASD的遺傳機(jī)制開辟了新領(lǐng)域，最終或?qū)⒊蔀锳DS診斷的有效依據(jù)。
嵌合突變（Mosaic mutation）是干細(xì)胞分裂時(shí)產(chǎn)生的“錯(cuò)誤”，只影響人體的一部分細(xì)胞，不會(huì)遺傳給下一代。但胚胎發(fā)育過程中發(fā)生的嵌合突變可能會(huì)出現(xiàn)在大腦，影響神經(jīng)元的功能。突變發(fā)生的越早，攜帶突變的細(xì)胞就越多。
在第一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們使用深度、超高分辨率全基因組測(cè)序，描述并量化了ASD患者和非ASD患者額葉皮層的嵌合突變。
結(jié)果表明，大多數(shù)人的大腦都存在嵌合點(diǎn)突變（單個(gè)堿基改變）。胚胎在每次細(xì)胞分裂時(shí)都會(huì)產(chǎn)生幾個(gè)點(diǎn)突變，大約一半人至少有2%的腦細(xì)胞攜帶潛在有害的嵌合突變。
然而，在ASD患者的大腦中，嵌合突變更有可能影響對(duì)大腦功能有關(guān)鍵作用的基因組部分。具體來說，它們傾向于發(fā)生在調(diào)控基因表達(dá)的“增強(qiáng)子”區(qū)域。
該論文的第一作者、波士頓兒童醫(yī)院的Rachel Rodin醫(yī)學(xué)博士說：“在自閉癥患者的大腦中，基因突變的累積速度與正常人相同，但它們更傾向于發(fā)生在增強(qiáng)子區(qū)。這可能是因?yàn)樵鰪?qiáng)子往往存在于松弛的DNA中，更容易暴露，因此更容易在細(xì)胞分裂時(shí)發(fā)生突變?！?/p>
在第二項(xiàng)研究中，科學(xué)家首次大規(guī)模地調(diào)查了嵌合突變ASD患者的拷貝數(shù)變異（CNVs），研究涉及大約12000名ASD患者和5500名未受影響的兄妹血親的血液樣本。與單基因點(diǎn)突變不同，CNVs指一個(gè)染色體上可能包含多個(gè)基因的整段缺失或重復(fù)。
最終，研究小組在ASD組中發(fā)現(xiàn)了46個(gè)嵌合CNVs，而對(duì)照組中只有19個(gè)。值得注意的是，ASD患者更可能發(fā)生大型CNVs，其中一些涉及25%（甚至更多）的染色體。與對(duì)照組的59萬個(gè)堿基相比，ASD組的CNVs中位數(shù)超過780萬個(gè)堿基。
這篇論文的第一作者、麻省理工學(xué)院的博士生Maxwell Sherman說：“患有自閉癥的孩子具有大型CNV——通常會(huì)攻擊幾十個(gè)基因，其中很可能包括對(duì)發(fā)育至關(guān)重要的基因。如果CNV在所有細(xì)胞中都存在，很可能是致命的?！?/p>
該研究還表明，CNVs越大，自閉癥越嚴(yán)重；而已知與自閉癥相關(guān)的小型CNV以嵌合模式出現(xiàn)時(shí)，不會(huì)造成自閉癥。
Walsh說：“這表明，突變的規(guī)模足夠大才會(huì)患上ASD。大型CNVs改變了神經(jīng)元的行為。”論文第一作者、布萊根婦女醫(yī)院的Po-Ru Loh博士補(bǔ)充道：“但我們還不知道哪個(gè)細(xì)胞部分是重要的，或者哪些特定的染色體是最易受影響的，隨著更大規(guī)模的基因組測(cè)序，我們期待得到一些更精確的見解?！?以上研究結(jié)果為不斷演變的ASD之謎提供了新線索，加深了我們對(duì)ASD遺傳機(jī)制的進(jìn)一步理解，最終可能會(huì)被納入自閉癥兒童的診斷測(cè)試中。
編譯：花花
審稿：西莫
責(zé)編：陳之涵
期刊來源：《自然神經(jīng)科學(xué)》
期刊編號(hào)：1097-6256
原文鏈接：
https://medicalxpress.com/news/2021-01-advances-autism-based-mosaic-mutations.html
版權(quán)聲明：本文為原創(chuàng)編譯，中文內(nèi)容僅供參考，一切內(nèi)容以英文原版為準(zhǔn)。轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明來源。
聯(lián)系客服
