青光眼和帕金森病是兩種常見的由神經(jīng)元細(xì)胞死亡而導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，對(duì)人類的健康造成巨大威脅。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球因青光眼導(dǎo)致視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡致盲的人數(shù)超過(guò)一千萬(wàn)；而近一千萬(wàn)的全球帕金森病患者，有一半在中國(guó)。中國(guó)科學(xué)家日前的一項(xiàng)重要成果為治療包括這兩類疾病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病提供了新思路。
中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊輝研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)運(yùn)用最新開發(fā)的RNA靶向CRISPR系統(tǒng)CasRx特異性地在視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細(xì)胞中敲低Ptbp1基因的表達(dá)，首次在成體中實(shí)現(xiàn)了視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的再生，讓永久性視力損傷的模型小鼠“重見光明”；同時(shí)證明了這項(xiàng)技術(shù)可將紋狀體內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成多巴胺神經(jīng)元，基本消除患有帕金森病的小鼠相關(guān)癥狀。相關(guān)成果4月8日在線發(fā)表于《細(xì)胞》。
人類的神經(jīng)系統(tǒng)包含成百上千種不同類型的神經(jīng)元細(xì)胞。在成熟的神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元一般不會(huì)再生，一旦死亡，就是永久性的。
在神經(jīng)退行性疾病中，視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡導(dǎo)致的永久性失明和多巴胺神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的帕金森病是尤為特殊的兩類，如何在成體中再生出這兩種特異類型的神經(jīng)元，找到治療思路，一直是眾多科學(xué)家努力的方向。
在該研究中，研究人員首先在體外細(xì)胞系中篩選了高效抑制Ptbp1表達(dá)的gRNA，設(shè)計(jì)了特異性標(biāo)記穆勒膠質(zhì)細(xì)胞和在穆勒膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)CasRx的系統(tǒng)。所有元件以雙質(zhì)粒系統(tǒng)的形式被包裝在AAV中并且通過(guò)視網(wǎng)膜下注射，特異性地在成年小鼠的穆勒膠質(zhì)細(xì)胞中下調(diào)Ptbp1基因的表達(dá)。研究表明，在視網(wǎng)膜視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層發(fā)現(xiàn)了由穆勒膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而來(lái)的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。這些“變身而來(lái)”視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞不僅可以像正常的細(xì)胞那樣對(duì)光刺激產(chǎn)生相應(yīng)的電信號(hào)，還能通過(guò)視神經(jīng)和大腦中正確的腦區(qū)建立功能性的聯(lián)系、并且將視覺信號(hào)傳輸?shù)酱竽X。換句話說(shuō)，在視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的小鼠模型中，轉(zhuǎn)分化的視神經(jīng)細(xì)胞可以讓永久性視力損傷的小鼠重新建立對(duì)光的敏感性。
為進(jìn)一步發(fā)掘Ptbp1介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化的治療潛能，研究人員證明了該策略還能特異性地將紋狀體中的星形膠質(zhì)細(xì)胞非常高效的轉(zhuǎn)分化為多巴胺神經(jīng)元，并且證明了轉(zhuǎn)分化而來(lái)的多巴胺神經(jīng)元能夠展現(xiàn)出和黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元相似的特性。在行為學(xué)測(cè)試中，研究人員發(fā)現(xiàn)這些由紋狀體中的星形膠質(zhì)細(xì)胞“華麗轉(zhuǎn)型”而來(lái)的多巴胺神經(jīng)元“再就業(yè)”成功——可以彌補(bǔ)黑質(zhì)中缺失的多巴胺神經(jīng)元的功能，從而將帕金森模型小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙逆轉(zhuǎn)到接近正常小鼠的水平。
專家認(rèn)為，這項(xiàng)研究利用RNA靶向CRISPR系統(tǒng)，通過(guò)在體內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)分化，為治療相關(guān)疾病提供了案例和新思路。
對(duì)于該研究成果是否能真正應(yīng)用于人類疾病的治療，楊輝說(shuō)：“在臨床試驗(yàn)之前，我們將開展靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)還有很多工作要做?！?/p>
談及團(tuán)隊(duì)合作，擅長(zhǎng)基因編輯的楊輝坦言，“這項(xiàng)成果得益于神經(jīng)所良好的團(tuán)隊(duì)合作氛圍，與其他實(shí)驗(yàn)室給他在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)支持分不開”。
中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心主任蒲慕明則表示，雖然這個(gè)工作模式還處于以一個(gè)實(shí)驗(yàn)室為主開展工作，其他的實(shí)驗(yàn)室對(duì)其提出的問(wèn)題提供特殊技術(shù)的支撐階段，但是“集中力量聯(lián)合攻關(guān)已經(jīng)是解決生物學(xué)和轉(zhuǎn)化問(wèn)題必要的途徑和趨勢(shì)，因?yàn)楹苌儆袑?shí)驗(yàn)室能具備徹底解決一個(gè)問(wèn)題所需的技術(shù)和專長(zhǎng)。”（何靜）
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.024
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