專利名稱：一種丙泊酚注射液的制備工藝的制作方法 。技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明涉及藥物制劑的制備，具體涉及一種丙泊酚注射液的制備工藝。 背景技術(shù)： 乳劑作為一種劑型在臨床用藥實(shí)踐中已有使用，如作為全靜脈營(yíng)養(yǎng)制劑的由華瑞公司生產(chǎn)的intra-lipid，該制劑是將人體可利用的精制植物油制備成為粒徑小于1微米的脂肪乳，直接注射到人體血循環(huán)之中。又如浙江生產(chǎn)的“康萊特”注射液是將薏苡仁的油制備成為靜脈注射的脂肪乳。還有目前正在研究之中的用其它藥用植物或動(dòng)物的“油”乳化成供口服用的乳劑，如鯊魚(yú)油口服乳、紅花籽油口服乳、沙棘油口服乳等。 丙泊酚注射液作為誘導(dǎo)和維持全身麻醉的短效靜脈麻醉藥物，在臨床實(shí)踐中已有應(yīng)用多年的歷史，由于該藥物不溶解于水，其劑型大多采用O/W(油/水)即水包油型乳狀液體。 國(guó)內(nèi)已公開(kāi)的涉及丙泊酚注射液的專利有美國(guó)家用產(chǎn)品公司“含有噴替酸的丙泊酚組合物”，申請(qǐng)?zhí)枮?9814721.4。公開(kāi)了防腐劑噴替酸在水包油型丙泊酚乳劑中的應(yīng)用和作用。均在氮?dú)庾饔孟拢瑢⒏视秃吐蚜字尤氲剿凶鳛樗?；原料加入油中作為油相；?0℃下將油相加入水相中，大于15000磅/平方英尺高壓下乳化，再加入噴替酸的水溶液。采用的是普通乳膏劑或乳劑工藝。印度血清及疫苗有限公司(申請(qǐng)?zhí)?1822534.9)公開(kāi)了清澈穩(wěn)定的丙泊酚組合物腸胃外用藥的產(chǎn)品，涉及穩(wěn)定清澈無(wú)菌的丙泊酚、TPGS、水和它的制備方法。其中TPGS(d-α生育基聚乙二醇1000琥珀酸酯)作為丙泊酚增溶劑。該制劑為溶液型丙泊酚腸胃外用藥。 國(guó)外有關(guān)丙泊酚制劑公開(kāi)的美國(guó)專利5714520要求保護(hù)EDTA在O/W型丙泊酚乳劑中的應(yīng)用；美國(guó)專利NOs4056635、4452817、4798846和UK1472793等涉及丙泊酚無(wú)菌固體、半固體或乳劑等劑型、工藝、應(yīng)用，但均無(wú)涉及一次性均質(zhì)乳化工藝制備丙泊酚乳劑的方法。 目前涉及到丙泊酚注射用乳劑的生產(chǎn)制備均采用普通乳化工藝或反復(fù)循環(huán)均質(zhì)乳化(甚至循環(huán)達(dá)七次)的方法制備或生產(chǎn)，這樣的工藝方法繁雜、生產(chǎn)成本高、周期長(zhǎng)，大于1微米的顆粒占3％，并且影響乳劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。 目前對(duì)于怎樣減少乳化次數(shù)，采用一次性經(jīng)過(guò)高壓均質(zhì)閥制備成可供口服或注射液的工藝還未見(jiàn)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。 本發(fā)明克服了以上所述乳劑反復(fù)均質(zhì)乳化的不足，采用一次性將丙泊酚乳液通過(guò)1.0～90兆帕壓力的高壓均質(zhì)閥，制得粒徑小于1微米的均勻乳液，進(jìn)而制備注射液。 發(fā)明內(nèi)容 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)一種簡(jiǎn)化的乳劑生產(chǎn)工藝。 本發(fā)明提供了一種丙泊酚注射液的制備工藝，采用一次性經(jīng)高壓均質(zhì)閥的方法，將丙泊酚制備成平均粒徑小于0.5微米、最大粒徑小于1微米的乳液。 本發(fā)明的工藝借助O/W(水包油)乳劑的劑型特征，首先將丙泊酚分散在可供注射的植物油中，在乳化劑的幫助下，通過(guò)剪切、攪拌、超聲、研磨等方法，可形成W/O型“小水珠”——稠厚的初乳，然后在特定的溫度條件下快速加入大量的水相溶液，通過(guò)相轉(zhuǎn)變而成為粒徑非常細(xì)小的O/W型“小油珠”——細(xì)膩的乳液。只有在此條件下，一次性通過(guò)調(diào)節(jié)好適當(dāng)壓力的高壓均質(zhì)閥，才能生成粒徑均一，且最大粒徑小于1微米的乳液。 本發(fā)明的丙泊酚注射液的制備工藝包括下列步驟(1)將丙泊酚分散在10-11倍量的可供注射的植物油中，在乳化劑存在條件下，通過(guò)剪切、攪拌、超聲、研磨等方法，形成稠厚的W/O型“小水珠”即油包水型初乳；(2)在0～99℃溫度條件下，快速加入快速加入5～10倍量的水溶液及PH調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑，形成O/W水包油型的乳液；(3)步驟(2)的乳液一次性通過(guò)1.0～90兆帕壓力條件下的高壓均質(zhì)閥即得丙泊酚乳液；(4)步驟(3)的丙泊酚乳液，經(jīng)115℃/35分鐘濕熱滅菌制備丙泊酚注射液。 本發(fā)明的丙泊酚注射液制備工藝所用乳化劑為大豆磷脂；植物油為精制大豆油；穩(wěn)定劑為甘油；PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。 通過(guò)本發(fā)明制備工藝得到的丙泊酚乳液平均粒徑小于0.5微米、最大粒徑小于1微米的乳液，該乳液可用作制備注射劑。 本發(fā)明制備工藝得到的丙泊酚乳液粒徑經(jīng)檢測(cè)結(jié)果如下用庫(kù)爾特粒徑儀檢測(cè)平均粒徑小于0.5微米，大于1微米的顆粒為0，明顯優(yōu)于常規(guī)注射用乳劑所述的“大于1微米的顆粒小于3％，并不得有大于3微米顆?！薄?本發(fā)明制備工藝制得的注射液經(jīng)檢測(cè)合格，結(jié)果如下含量含丙泊酚為0.95％～1.05％；PH值6.0～8.0； 粒徑平均粒徑小于0.5微米，大于1微米的顆粒為0；有關(guān)物質(zhì)小于1.5％；異常毒性按中國(guó)藥典異常毒性試驗(yàn)法，每只小鼠給予相當(dāng)于丙泊酚0.7mg，符合規(guī)定；熱原按中國(guó)藥典家兔試驗(yàn)法小于20mg/kg；酸值不大于1.0；過(guò)氧化值消耗0.01mol/L Na2S2O3滴定液不大于1.0ml。 本發(fā)明制備工藝得到的丙泊酚乳液穩(wěn)定性好，結(jié)果如下1.加速試驗(yàn)按中國(guó)藥典注射用乳劑在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度60％±5％加速考察條件進(jìn)行了6個(gè)月；2.長(zhǎng)期試驗(yàn)溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％條件下進(jìn)行了24個(gè)月。 結(jié)果顯示兩種條件下丙泊酚注射用乳液外觀呈乳白色、無(wú)沉淀；含量無(wú)明顯變化、PH值穩(wěn)定、有關(guān)物質(zhì)小于1.5％。 具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1處方丙泊酚 9.5g精制大豆油 105.0g大豆磷脂11.5g穩(wěn)定劑 1.5g氫氧化鈉適量注射用水加至1000ml方法將丙泊酚溶解到注射級(jí)的精制大豆油中，以達(dá)到有效治療劑量，然后先采用上述方法，并用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值為7.0(6.0～8.0)制備成為初乳液，再通過(guò)調(diào)整好壓力(1.0～90兆帕)的高壓均質(zhì)乳化機(jī)械，將含有丙泊酚的大豆油初乳液一次性通過(guò)，即可成為可穩(wěn)定的、平均粒徑小于0.5微米、最大粒徑小于1微米的乳液。 將上述乳液用4號(hào)垂熔玻璃濾器過(guò)濾后灌裝、充氮、封口、115℃/32分鐘滅菌制成丙泊酚注射液。 在該配方中，丙泊酚在精制大豆油中有很好的溶解度。 實(shí)施例2處方丙泊酚10.5g精制大豆油110.0g大豆磷脂 12.5g穩(wěn)定劑2.5g氫氧化鈉 適量蒸餾水加至1000ml按實(shí)施例1的方法制備丙泊酚乳液，進(jìn)而制備注射劑。 實(shí)施例3處方丙泊酚10.0g精制大豆油100.0g大豆磷脂 12.0g穩(wěn)定劑2g氫氧化鈉 適量蒸餾水加至1000ml按實(shí)施例1的方法制備丙泊酚乳液，進(jìn)而制備注射劑，不同的是配制量為100L，裝量為10ml/瓶，即規(guī)格為100mg/10ml的丙泊酚注射液10000瓶。 實(shí)施例4處方丙泊酚 20.0g 精制大豆油200.0g大豆磷脂 24.0g穩(wěn)定劑4g氫氧化鈉 適量蒸餾水加至2000ml按實(shí)施例1的方法制備丙泊酚乳液，進(jìn)而制備注射劑，不同的是每瓶裝量為20ml，即配制規(guī)格為200mg/20ml的丙泊酚注射液。 實(shí)施例5處方丙泊酚50.0g精制大豆油500.0g大豆磷脂 60.0g穩(wěn)定劑10g氫氧化鈉 適量蒸餾水加至5000ml按實(shí)施例1的方法制備丙泊酚乳液，進(jìn)而制備注射劑，不同的是每瓶裝量為50ml，即配制規(guī)格為500mg/50ml的丙泊酚注射液。 本發(fā)明的丙泊酚注射液制備工藝所形成的乳液具有高度的物理穩(wěn)定性，同時(shí)對(duì)保持藥物原有的生物活性或化學(xué)穩(wěn)定性也非常有利，另外還大大地節(jié)約了生產(chǎn)能源消耗。 用該工藝制備的丙泊酚乳液，不但可以保持常規(guī)多次乳化工藝所生產(chǎn)的注射液的所具備的所有理化性能，而且更能保護(hù)丙泊酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，延長(zhǎng)該注射液的保質(zhì)期，對(duì)該產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售非常有利。 權(quán)利要求 1.一種丙泊酚注射液制備工藝，其特征在于該工藝包括下列步驟(1)將丙泊酚分散在10-11倍量的可供注射的植物油中，在乳化劑存在條件下，通過(guò)剪切、攪拌、超聲、研磨等方法，形成稠厚的W/O型“小水珠”即油包水型初乳；(2)在0～99℃溫度條件下，快速加入5～10倍量的水溶液及PH調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑，形成O/W水包油型的乳液；(3)步驟(2)的乳液一次性通過(guò)1.0～90兆帕壓力條件下的高壓均質(zhì)閥即得丙泊酚乳液；(4)步驟(3)的丙泊酚乳液經(jīng)分裝、充氮、封口后115℃/35分鐘濕熱滅菌制備丙泊酚注射液。 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丙泊酚注射液制備工藝，其特征在于其中所述的乳化劑為大豆磷脂；植物油為精制大豆油；穩(wěn)定劑為甘油；PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。 全文摘要 本發(fā)明提供了一種丙泊酚注射液的制備工藝。本發(fā)明的制備工藝采用一次性將丙泊酚乳液通過(guò)1.0～90兆帕壓力的高壓均質(zhì)閥，制得平均粒徑小于0.5微米，最大粒徑小于1微米的均勻乳液，進(jìn)而制備注射液。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，能提高乳液的物理穩(wěn)定性，耐高溫滅菌，保持丙泊酚注射液的化學(xué)穩(wěn)定性，宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。 文檔編號(hào)A61P23/02GK1843338SQ200510024968 公開(kāi)日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2005年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月7日 發(fā)明者范新華, 屠永銳, 朱芳海, 路科, 康保國(guó) 申請(qǐng)人:常州市第四制藥廠有限公司。
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