如果要評(píng)選2019年3月份的抗癌明星，PD-L1抗體atezolizumab（T藥）是當(dāng)之無(wú)愧的獲獎(jiǎng)?wù)撸涸?月中旬的10天里，T藥一連斬獲了3大難治性晚期癌癥一線治療的適應(yīng)癥！
3月8號(hào)，歐盟批準(zhǔn)T藥+貝伐+化療，用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療。
3月11號(hào)，美國(guó)批準(zhǔn)T藥聯(lián)合化療，用于PD-L1陽(yáng)性的晚期三陰性乳腺癌的一線治療。
3月18號(hào)，美國(guó)批準(zhǔn)T藥聯(lián)合化療，用于晚期小細(xì)胞肺癌的一線治療。
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如此排山倒海之勢(shì)，讓PD-L1抗體，尤其是T藥，鋒芒畢露、風(fēng)光無(wú)限。國(guó)內(nèi)的病友紛紛提問(wèn)：目前國(guó)內(nèi)上市的都是PD-1抗體（倆進(jìn)口+倆國(guó)產(chǎn)），尚無(wú)PD-L1抗體上市，我們有沒(méi)有必要換成PD-L1抗體？PD-1抗體和PD-L1抗體，在療效和副作用方面，到底有沒(méi)有差別？
今天，蘭田醫(yī)生給大家詳細(xì)科普一下其中幾個(gè)有趣的細(xì)節(jié)。
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EGFR、ALK突變的肺癌
滿足一定條件，PD-L1抗體可以用
關(guān)于T藥聯(lián)合貝伐+化療，用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療的詳細(xì)數(shù)據(jù)，歡迎各位咚友復(fù)習(xí)：確定了！針對(duì)肺癌，羅氏免疫+抗血管+化療三聯(lián)療法大獲成功！
這樣研究核心的亮點(diǎn)之一是：這項(xiàng)研究納入了不少EGFR、ALK突變的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌。59名EGFR、ALK突變的晚期肺癌患者，T藥+貝伐+化療，對(duì)比貝伐+化療，有效率、無(wú)疾病進(jìn)展生存期均明顯提高（從6.1個(gè)月提高到了10.2個(gè)月）、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了59%。因此，歐盟在今年3月8號(hào)的批文里，第一次明確提到：對(duì)于EGFR、ALK突變的晚期肺癌患者，如果針對(duì)性的靶向藥（對(duì)于EGFR突變的病人，就是易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、奧希替尼等；對(duì)于ALK突變的病人，就是克唑替尼、塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、布加替尼和勞拉替尼等）治療均失敗，下一步打算接受化療或者貝伐聯(lián)合化療的病友，鼓勵(lì)加入T藥。
在絕大多數(shù)PD-1抗體的臨床試驗(yàn)中，EGFR和ALK突變的病友，是被排除在外的。因此，國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)PD-1抗體的批文以及藥品說(shuō)明書上，都明確要求只能用于EGFR和ALK基因野生型的患者。上述批文是第一次明確支持PD-L1抗體用于EGFR、ALK突變的人群。
其實(shí)，除了T藥，還有一個(gè)PD-L1抗體，Durvalumab（I藥）也在EGFR突變/ALK突變的人群中，做過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)。2018年3月12日，I藥用于晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療的數(shù)據(jù)正式公布。這個(gè)臨床試驗(yàn)一共分成3組：第一組是EGFR、ALK突變陽(yáng)性的病人（患者再根據(jù)PD-L1表達(dá)是否超過(guò)25%分成兩個(gè)亞組）；第二組是EGFR、ALK突變陰性（患者再根據(jù)PD-L1表達(dá)是否超過(guò)25%分成兩個(gè)亞組）；第三組是EGFR、ALK突變陰性，且PD-L1表達(dá)超過(guò)90%的病人。該研究一共入組了444名患者，第一組111人、第二組265人、第三組68人。我們重點(diǎn)來(lái)說(shuō)一說(shuō)第一組患者： PD-L1表達(dá)低于25%的28例患者，有效率為3.6%，控制率為22%；而PD-L1表達(dá)超過(guò)25%的74例患者，有效率為12.2%，控制率為43%。
這一組全部都是EGFR、ALK突變的人群，PD-L1表達(dá)低的病人，有效率不足5%，的確是像大家熟知的那樣，有基因突變的病人用免疫治療療效差，還是三思而后行；但是，對(duì)于PD-L1表達(dá)較高的人群，即使有EGFR和ALK突變陽(yáng)性，有效率依然達(dá)到了12.2%，基本接近了EGFR和ALK基因野生型的平均水平，對(duì)于這類人群，可以打一個(gè)簡(jiǎn)單的比方：EGFR、ALK基因突變是免疫治療不敏感的因子，但是PD-L1表達(dá)高是免疫治療敏感的因子，一正一負(fù)抵消掉，效果大致相當(dāng)于EGFR、ALK基因野生型、PD-L1表達(dá)未知的人群。
綜上所述，對(duì)于EGFR、ALK突變的晚期肺癌，如果TMB高、PD-L1陽(yáng)性，可以考慮免疫治療；或者當(dāng)所有能用的靶向藥治療均告失敗，免疫治療聯(lián)合化療，或許優(yōu)于單獨(dú)的化療。
2
PD-L1抗體 vsPD-1抗體
到底有沒(méi)有區(qū)別？
這是一個(gè)老生常談的問(wèn)題了。從理論上講，PD-1抗體同時(shí)阻斷了PD-1與PD-L1、PD-L2的關(guān)聯(lián)，而PD-L1抗體只阻斷PD-1與PD-L1的關(guān)聯(lián)，保留了PD-1與PD-L2的相互作用。而PD-L2對(duì)于維持肺部、胃腸道的免疫耐受非常重要。因此，PD-L1抗體可能比PD-1抗體，在肺和胃腸道方面的副作用上，可能更小。
但是，上述僅為理論預(yù)測(cè)，目前全世界范圍內(nèi)缺乏PD-1抗體與PD-L1抗體直接的、頭對(duì)頭的、雙盲隨機(jī)的、大型的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，所以，PD-1和PD-L1誰(shuí)更好，并沒(méi)有科學(xué)的臨床數(shù)據(jù)。
不過(guò)，今天，我們給大家分享兩項(xiàng)重磅的間接的回顧性比較數(shù)據(jù)，僅供參考。
2018年1月，美國(guó)埃默里大學(xué)Ramalingam SS教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，匯總了23項(xiàng)大型三期臨床試驗(yàn)3284名患者接受PD-1抗體和2460名患者接受PD-L1抗體的毒副作用。兩組患者的基線特征基本平衡，接受PD-1抗體和PD-L1抗體治療的有效率基本無(wú)差異，總體人群的有效率分別為19%和18.6%。兩組總體的不良反應(yīng)發(fā)生率也沒(méi)有差異，任何級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生總的概率分別是64%和66%。不過(guò)，接受PD-1抗體治療的患者，似乎發(fā)生免疫性炎癥，尤其是免疫肺炎的發(fā)生率，更高。免疫性炎癥的發(fā)生率，分別是16%和11%；免疫性肺炎的發(fā)生率分別是4%和2%——因此，似乎PD-L1抗體的確在更好地保持肺部免疫耐受上，更有優(yōu)勢(shì)。
2018年3月，意大利的Antonio Russo教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，匯總了5項(xiàng)晚期肺癌接受PD-1抗體、PD-L1抗體的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究一對(duì)一間接對(duì)比了O藥、K藥和T藥的相關(guān)情況。
O藥對(duì)比K藥：兩藥的有效率沒(méi)有差異，患者生存期沒(méi)有差異；不過(guò)，O藥相比于K藥總體的不良反應(yīng)發(fā)生率略降低，而免疫性肺炎的發(fā)生率略高。
O藥對(duì)比T藥：兩藥有效率沒(méi)有差異，患者生存期沒(méi)有差異。不過(guò)，O藥相比于T藥總體不良反應(yīng)發(fā)生率略降低。
K藥對(duì)比T藥：K藥相比于T藥，在PD-L1陽(yáng)性人群中，似乎有效率更高，其他方面均無(wú)差異。
綜上所述，截止到目前，在沒(méi)有頭對(duì)頭大型數(shù)據(jù)之前，從間接對(duì)比數(shù)據(jù)來(lái)看，PD-1抗體和PD-L1抗體療效和副作用，基本是類似的。對(duì)于國(guó)內(nèi)的病友，如果經(jīng)濟(jì)條件允許，建議按照國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)的適應(yīng)癥來(lái)選擇藥物；而對(duì)于一小部分經(jīng)濟(jì)條件不允許的病友，或許直接按照藥品的價(jià)格進(jìn)行選擇，也有一定的可取性。
參考文獻(xiàn)
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3.Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in AdvancedTriple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121.
4.Comparison of the toxicity profile of PD-1 versusPD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A systematic analysis of theliterature.Cancer.2018;124(2):271-277
5.Looking for the best immune-checkpoint inhibitorin pre-treated NSCLC patients: An indirect comparison between nivolumab,pembrolizumab and atezolizumab.Int J Cancer. 2018 Mar;142(6):1277-1284
6.Comparison between PD-1/PD-L1 inhibitors(nivolumab, pembrolizumab, and atezolizumab) in pretreated NSCLC patients:Evidence from a Bayesian network model.Int J Cancer. 2018 Dec 1;143(11):3038-3040
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