文章來源：中華糖尿病雜志, 2023, 15(10):907-916.
作者：《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應用的中國專家共識（2023版）》專家組
通信作者：郭立新，Email：glx1218@163.com；母義明，Email：muyiming@301hospital.com.cn；余學清，Email：yuxq@mail.sysu.edu.cn
摘要
糖尿病是慢性腎臟?。–KD）的主要危險因素。新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑非奈利酮，已被證實對糖尿病合并CKD患者具有明確的腎臟及心血管保護作用，長期使用可顯著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平，且對血鉀影響較小。為幫助臨床更加合理及規(guī)范地應用非奈利酮，專家組基于已有的研究證據(jù)并結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，經(jīng)多次討論形成了《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應用的中國專家共識（2023版）》，對其作用機制和藥理學特性、循證醫(yī)學證據(jù)、適宜人群、具體用法及注意事項等進行闡述，并形成了27項推薦意見，旨在為臨床合理使用該藥物提供參考。
我國的糖尿病患者數(shù)量位居全球首位，糖尿病是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的主要危險因素，約50% 的 2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者會發(fā)生 CKD［1?2］ 。國內(nèi)外相關共識與指南均提出應重視糖尿病患者 CKD 的篩查，做到早診斷、早治療進而延緩CKD的進展，減少相關心血管事件的發(fā)生［3?5］ 。
鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）在腎臟、心臟和血管中均有表達。糖尿病CKD患者的MR過度激活，介導了腎心組織炎癥及纖維化的發(fā)生與發(fā)展，進一步導致了多種腎心不良臨床結(jié)局的發(fā)生，阻斷MR過度激活對于防治不良腎臟和心血管結(jié)局至關重要［6］。既往多項研究表明，亞洲 T2DM 患者更易合并蛋白尿，且蛋白尿水平更高［7?8］，這可能與亞洲人群多存在鹽敏感基因背景［9?10］及高鹽飲食習慣 ［11］相關，而鹽敏感和高鹽攝入導致腎臟損害的主要機制之一就是MR過度活化［12］?！吨袊?2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》提出，對于糖尿病腎臟病患者，不應僅關注對血糖、血壓等危險因素的控制，還應同時結(jié)合使用腎心靶器官保護藥物，以達到早預防、早治療的目的，實現(xiàn)臨床獲益最大化［13］。
傳統(tǒng)甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）螺內(nèi)酯，由于存在性類固酮受體交叉反應性及高鉀血癥的風險，未在CKD領域進行深入探索［14?15］。新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist，ns?MRA）非奈利酮，已被證實對糖尿病合并CKD患者具有明確的腎臟及心血管保護作用，長期使用可顯著降低尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin - to?creatinine ratio，UACR）水平，且對血鉀影響較小［16?17］。2022 年6月，我國國家藥品監(jiān)督管理局批準非奈利酮用于與T2DM相關的CKD成人患者［即估算的腎小球濾過 率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥25 ml·min -1 ·（1.73 m2）-1 且<75 ml·min -1·（1.73 m2）-1 ，伴白蛋白尿］，可降低eGFR持續(xù)下降、終末期腎病的風險。2023年5月國家藥品監(jiān)督管理局更新了非奈利酮適應證，適用于與T2DM相關的CKD成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭住院的風險。2023 版 美 國 糖 尿 病 學 會（American Diabetes Association，ADA）指南［4］ 、2022版改善全球腎臟病預后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）指南［18］ 、《鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑臨床應用多學科中國專家共識（2022）》［19］ 等指南或共識均提出，非奈利酮在糖尿病合并CKD常規(guī)治療的基礎上可進一步降低患者腎心不良事件發(fā)生風險。為幫助臨床更加合理及規(guī)范地應用非奈利酮，專家組基于已有的研究證據(jù)并結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，經(jīng)多次討論形成了《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應用的中國專家共識（2023版）》，對其作用機制和藥理學特性、循證證據(jù)、適宜人群、具體用法及注意事項等進行闡述，并形成了多項推薦意見（表1），旨在為臨床合理使用該藥物提供參考，使患者獲益。隨著臨床證據(jù)的增加，專家組將對本共識進行補充和更新。
作用機制和藥理學特性
一、非奈利酮的作用機制與藥效學特征
代謝紊亂、血流動力學改變及炎癥纖維化是糖尿病患者CKD發(fā)病的主要誘因［20］ 。心腎組織MR過度激活通過促進活性氧生成、介導組織炎癥反應及纖維化過程，導致心肌肥大、心室重構(gòu)、腎小球肥大、腎小球硬化等心腎損傷，最終誘導腎心不良結(jié)局［20］ 。相較于傳統(tǒng)甾體類MRA，非甾體類MRA非奈利酮具有獨特的非甾體大塊狀結(jié)構(gòu)，可與MR立體結(jié)合，結(jié)合位點更多，與 MR 特有的 Ala?773 和Ser?810殘基結(jié)合，結(jié)合特異性更高，與MR結(jié)合后導致C端配體依賴活化結(jié)構(gòu)域AF2的螺旋段helix12向結(jié)構(gòu)域外突出，形成“非活性構(gòu)像”， 充分抑制共調(diào)節(jié)因子募集［21?22］ 。另外，非奈利酮不與糖皮質(zhì)激素受體、雄激素受體及孕激素受體結(jié)合，選擇性更高［21?23］ 。非奈利酮可強效抑制腎心組織MR過度活化，從而抑制和延緩炎癥纖維化及相關損傷進展，起到直接的腎心保護作用［21］ 。
二、藥代動力學
非奈利酮口服給藥后0.50~1.25 h可達到血液峰值濃度，血漿蛋白結(jié)合率92%，藥物腎/心組織分布1∶1，半衰期為1.7~2.8 h。其主要通過CYP3A4（90%）和CYP2C8（10%）代謝為無活性代謝物，約80%的無活性代謝物經(jīng)尿液排泄（<1% 為原形藥），其余20%經(jīng)糞便排泄（<0.2%為原型藥）。
非奈利酮的半衰期為 1.7~2.8 h，但由于 MRA主要通過與MR結(jié)合，導致MR活性下降而發(fā)揮藥效，其藥效動力學時間主要取決于MR對下游不同組織產(chǎn)生作用（如保鈉作用、促進炎癥基因表達等）的生物半衰期，而非 MRA 本身的血漿清除率，因此，非奈利酮的藥效能維持較長時間。
循證證據(jù)
兩項關于非奈利酮治療糖尿病CKD患者的全球性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究 ，即 FIDELIO?DKD 研究［16］與 FIGARO?DKD 研究［17］已經(jīng)完成。
FIDELIO?DKD研究［16］納入了5 734例T2DM合并CKD成人患者，在常規(guī)治療的基礎上，以1∶1比例隨機接受非奈利酮（10、20 mg/d）或安慰劑治療。主要入選標準為 UACR≥30 mg/g且<300 mg/g，eGFR≥25 ml·min -1 ·（1.73 m2）-1 且<60ml·min -1·（1.73 m2）-1 ，患有糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）；或 UACR≥300 mg/g 且 ≤5 000 mg/g，eGFR≥25 ml·min -1 ·（1.73 m2）-1 且<75 ml·min -1·（1.73 m2）-1 。主要復合終點為腎臟復合終點（首次發(fā)生腎功能衰竭、eGFR在至少4周內(nèi)自基線持續(xù)降低≥40%或腎臟死亡）；關鍵次要復合終點為心血管復合終點（首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院）。中位隨訪2.6年的結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎上，與安慰劑組相比，非奈利酮顯著降低主要復合終點風險18%，減少次要復合終點風險14%，用藥4個月降低UACR達31%且保持穩(wěn)定。
FIGARO?DKD研究［17］ 納入了7 437例T2DM合并 CKD 成人患者，同樣在常規(guī)治療的基礎上，以1∶1比例隨機接受非奈利酮（10、20 mg/d）或安慰劑治療。主要入選標準為UACR≥30 mg/g且<300 mg/g，eGFR≥25 ml·min -1 ·（1.73 m2）-1且≤90 ml·min -1 ·（1.73 m2）-1 ；或 UACR≥300 mg/g 且≤5 000 mg/g，eGFR≥60 ml·min -1 ·（1.73 m2）-1 。主要復合終點為心血管復合終點（同 FIDELIO?DKD 研究［16］），關鍵次要復合終點為腎臟復合終點（同F(xiàn)IDELIO?DKD研究［16］）。中位隨訪3.4年的結(jié)果顯示，非奈利酮顯著降低心血管復合終點風險13%，但并未明顯降低腎臟復合終點風險，后續(xù)針對腎臟復合終點（首次發(fā)生腎功能衰竭、eGFR在至少4周內(nèi)自基線持續(xù)下降≥57%或腎臟死亡）進行探索性分析發(fā)現(xiàn)，非奈利酮顯著降低該復合終點風險達23%，用藥4個月降低UACR為32%且保持穩(wěn)定。
FIDELITY研究［24］ 匯總了上述兩項研究，結(jié)果顯示，非奈利酮顯著降低T2DM合并CKD成人患者腎臟復合終點（腎功能衰竭、至少4周eGFR較基線持續(xù)下降≥57%、腎臟死亡）風險23%，降低心血管復合終點風險14%，用藥4個月降低UACR達32%且保持穩(wěn)定。
此外，F(xiàn)IDELIO?DKD 研究［16］ 關于亞裔與亞洲地區(qū)患者的亞組分析結(jié)果顯示，亞裔及亞洲地區(qū)患者腎臟獲益均高于總體人群，亞洲地區(qū)患者心血管獲益亦高于總體人群。FIDELIO?DKD研究［16］ 納入了來自中國67個研究中心的372例患者，分析結(jié)果顯示，非奈利酮降低中國人群腎臟復合終點風險41%，降低心血管復合終點風險 25%，減少 1 例事件，需治療人數(shù)為8人，中國人群腎心獲益均高于總體人群［25］ 。
使用劑量及監(jiān)測指標
一、起始劑量
非奈利酮的使用劑量分為起始劑量和標準劑量。起始劑量需綜合eGFR和血鉀水平判定，當血鉀>5.0 mmol/L 或 eGFR<25 ml·min -1·（1.73 m2）-1，不推薦使用非奈利酮。對于血鉀≤5.0 mmol/L的患者，當 eGFR≥60 ml·min -1·（1.73 m2）-1時 ，推薦20 mg/d 標準劑量；當 25 ml·min -1 ·（1.73 m2）-1 ≤eGFR<60 ml·min -1 ·（1.73 m2）-1時，推薦10 mg/d起始［17］ 。
二、監(jiān)測與劑量調(diào)整
患者在接受非奈利酮起始治療4周內(nèi)，應及時監(jiān)測血鉀與 eGFR 水平，如果血鉀≤4.8 mmol/L 且eGFR 與上次檢測相比降低≤30%，可增加劑量至20mg/d或維持20 mg/d 劑量；若血鉀為4.8~5.5 mmol/L或eGFR與上次檢測相比降低>30%，應維持10或 20mg/d 的當前劑量；若血鉀>5.5 mmol/L，應暫停非奈利酮治療，待血鉀降至≤5.0 mmol/L，再行考慮重新開始治療，劑量為10 mg/d。劑量調(diào)整后的 4 周內(nèi)，也應進行血鉀與eGFR水平監(jiān)測。整個治療期間需持續(xù)規(guī)律性監(jiān)測血鉀及eGFR水平（最長每4個月監(jiān)測1次）以指導劑量調(diào)整，若患者eGFR≥15ml·min -1·（1.73 m2）-1可維 持 治 療 ，若進展至終末期腎病，即 eGFR<15 ml·min -1·（1.73 m2 ）-1，應停用非奈利酮 ［17］ 。
適宜人群
一、糖尿病合并CKD伴UACR≥30 mg/g人群
糖尿病合并CKD患者隨疾病進展，心血管事件風險明顯增加。一項共計納入34 412例糖尿病伴UACR≥30 mg/g患者的Meta分析結(jié)果顯示，MRA與鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2 抑制劑（sodium?glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）聯(lián)合使用可進一步降低糖尿病合并CKD患者的UACR水平［26］。FIDELITY研究顯示，UACR≥300 mg/g 的人群中有44.7%（3 888例）患者eGFR≥60 ml·min -1·（1.73 m2 ）-1，而eGFR≥60 ml·min -1·（1.73 m2 ）-1的人群中有74.8%的患者 UACR≥300 mg/g，有 1.2% 的患者 UACR<30 mg/g［27］。相較于 eGFR，UACR 對腎臟病變的反應更為敏感，其水平的升高往往早于eGFR的下降。UACR≥30 mg/g即提示患者存在腎損傷，應接受相應治療。此外，基線UACR<300 mg/g的患者占總體患者的 33.2%（4 329 例），這部分患者與 UACR≥300 mg/g的患者使用非奈利酮臨床腎心獲益一致。39.9%（5 195例）患者基線eGFR≥60 ml·min -1 ·（1.73 m2 ）-1 ，這些患者使用非奈利酮與整體人群獲益一致。非奈利酮在納入研究的1~4期糖尿病合并CKD患者中治療腎心獲益均一。FIDELIO?DKD中國亞組數(shù)據(jù)顯示，中國人群UACR水平高于總體人群且中國人群腎心獲益均高于總體人群［25］。推薦對于UACR≥30 mg/g 的糖尿病合并 CKD 患者應盡早使用非奈利酮以降低遠期不良事件進展風險。
二、糖尿病合并CKD伴動脈粥樣硬化性心血管疾病 （atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或ASCVD高風險人群
FIDELIO?DKD研究與FIGARO?DKD研究明確了非奈利酮對糖尿病合并CKD患者新發(fā)心房顫動和新發(fā)心力衰竭的作用，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，非奈利酮可顯著降低糖尿病合并CKD患者新發(fā)心房顫動風險 29%［28］，降低新發(fā)心力衰竭風險32%［29］。FIDELIO?DKD 研究中有 8.1%（461 例）患者既往有心房顫動病史，亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論是否有心房顫動病史，患者腎心獲益一致，4個月UACR降低程度一致［28］。FIDELIO?DKD 研究中有 7.7%（436例）患者有心力衰竭病史，F(xiàn)IGARO?DKD研究中有7.8%（571例）患者有心力衰竭病史，亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論是否有心力衰竭病史，患者腎臟獲益一致，心血管風險及因心力衰竭住院相關風險獲益一致［29?30］。ARTS?HF 研究［31］對比了非奈利酮與依普利酮治療射血分數(shù)降低的心力衰竭伴 T2DM 和（或）CKD患者的療效，結(jié)果顯示，90 d后兩組主要終點N末端前腦鈉肽（N?terminal pro?B?type natriuretic peptide，NT?pro BNP）降低>30% 患者比例相似。FIDELITY研究顯示，無論基線是否有左心室肥厚，非奈利酮治療的心血管復合終點獲益一致。與無左心室肥厚患者相比（HR=0.86），非奈利酮可降低有左心室肥厚患者的心力衰竭住院風險34%。有左心室肥厚患者的心血管進展風險更高，從非奈利酮治療中獲益可能更佳，且從治療早期即可顯著降低心力衰竭住院風險 。此外，在FIDELITY研究中有5 935例（45.6%）患者基線即伴有ASCVD病史，其出現(xiàn)心血管不良事件終點風險為無ASCVD病史患者的2.09倍，在觀察到的所有死亡中，約 60%歸因于心血管原因。亞組分析發(fā)現(xiàn)，非奈利酮可降低糖尿病合并CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率，在降低心源性猝死發(fā)生風險方面具有顯著優(yōu)勢，且不受KDIGO危險分層、基線eGFR和UACR的影響［32?33］。推薦對于存在糖尿病合并CKD伴ASCVD或ASCVD高風險人群，及早使用非奈利酮以降低心血管不良事件發(fā)生風險。
禁忌證
一、對非奈利酮活性成分或任何輔料過敏的患者，禁用該藥物。
二、禁止非奈利酮與 CYP3A4強效抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、利托那韋、奈非那韋、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）聯(lián)合使用，可能會增加非奈利酮的暴露。
三、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（又稱，Addison病）患者禁用。
特殊人群用藥
一、老年患者
FIDELIO?DKD 研究［16］ 中，非奈利酮組患者平均年齡為（65.4±8.9）歲，亞組分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥65歲的患者與年輕患者間安全性與有效性未見總體差異，在用藥時無需進行劑量調(diào)整［34］ 。
二、孕婦、哺乳期婦女
目前尚無孕婦及哺乳期婦女使用非奈利酮的臨床研究數(shù)據(jù)，對于孕婦及哺乳期婦女暫不推薦使用非奈利酮。
三、兒童及青少年
目前尚無兒童及青少年使用非奈利酮的臨床研究數(shù)據(jù)，對于兒童及青少年暫不推薦使用非奈利酮。
聯(lián)合用藥
一、與腎素?血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（renin?angiotensin system inhibitor，RASi）聯(lián)用
RASi 包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），是糖尿病合并CKD患者的常規(guī)治療藥物。然而，由于糖尿病合并CKD患者存在MR過度激活，單獨使用RASi治療CKD時，隨著治療時間的延長，容易出現(xiàn)血漿醛固酮水平升高，即“醛固酮逃逸現(xiàn)象”［35］。非奈利酮可高選擇性阻斷MR受體過度激活，已有證據(jù)表明，即使對于已使用RASi的糖尿病合并CKD患者，非奈利酮仍可進一步降低UACR，達到腎心雙重獲益［16?17］ 。2023 版 ADA 指南［4］ 推薦使用常規(guī)ACEI或ARB治療的糖尿病合并CKD患者，可以聯(lián)合非奈利酮以降低CKD進展風險，改善心血管結(jié)局（A級推薦）。這一推薦意見與美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會指南［36］ 、2022 年 KDIGO 指南［18］ 、2022年ADA/KDIGO ［3］ 聯(lián)合指南一致。
臨床上不能使用或不能耐受RASi的糖尿病合并CKD患者，如血壓正常、eGFR<30 ml·min -1 ·（1.73 m2）-1 、有不良反應等，也有著延緩CKD進展及降低心血管不良事件風險的迫切需求。目前暫時缺乏對于這部分患者單獨使用非奈利酮的臨床研究數(shù)據(jù)。鑒于非奈利酮服用1個月平均收縮壓下降2~4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均舒張壓下降1~2 mmHg［37］，高鉀血癥發(fā)生率相對較低（FIDELIO?DKD 研究與FIGARO?DKD研究顯示非奈利酮組與試驗方案相關的高鉀血癥發(fā)生率分別為11.8%與6.5%），因此，對于這部分患者，建議臨床可使用非奈利酮以延緩CKD進展及降低心血管不良事件發(fā)生風險，使患者達到最大化獲益。
二、與SGLT2i聯(lián)用
根據(jù) ADA 指南［4］ 及 KDIGO 指南 ［18］ ，SGLT2i是糖尿病合并CKD患者的首選降糖藥。鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2主要表達于腎小管S1/S2段，是腎臟葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運體，SGLT2i通過抑制鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2從而產(chǎn)生降糖利尿效果。一項納入471 038例患者的Meta分析證實，SGLT2i在減少T2DM患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、因心力衰竭住院和終末期腎病方面具有益處［38］ 。非奈利酮作用靶點MR分布較廣，腎臟、心臟、血管均有表達，其可通過阻斷MR過度活化直接抑制靶器官炎癥及纖維化?，F(xiàn)有關于非奈利酮與SGLT2i聯(lián)合治療的研究主要來源于FIDELITY研究的一個人群亞組分析，有 877 例（6.7%）基線使用 SGLT2i的患者，分析結(jié)果顯示，非奈利酮治療獲益與有無使用 SGLT2i無關，在基線使用 SGLT2i的基礎上，非奈利酮依舊可進一步降低腎臟復合終點事件與心血管不良事件發(fā)生風險，降低UACR達37%，與安慰劑組相比，非奈利酮聯(lián)合SGLT2i治療組高鉀血癥發(fā)生率更低（分別為10.3%和2.7%），存在聯(lián)合治療腎心獲益更佳、高鉀血癥發(fā)生率更低的效果［39］ 。
三、與胰高糖素樣肽?1 受體激動劑（glucagon?like peptide?1 receptor agonist，GLP?1RA）聯(lián)用
多項臨床研究結(jié)果證實，GLP?1RA在有效降糖的同時對糖尿病合并CKD的心血管不良事件進展有較好的治療獲益，也存在潛在腎臟治療獲益［40］。納入 471 038 例患者的Meta 分析結(jié)果顯示，GLP?1RA除了具有減少T2DM患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、因心力衰竭住院和終末期腎病方面的益處外，還能夠減少患者非致死性卒中發(fā)生率［38］。FIDELITY研究中包含了944例（7.2%）基線使用GLP?1RA治療的患者，該人群亞組分析顯示，與基線未使用 GLP?1RA聯(lián)合治療的患者比較，非奈利酮聯(lián)合 GLP?1RA 治療組腎心獲益一致［41］。FIDELIO研究中國亞組人群數(shù)據(jù)顯示，非奈利酮治療糖尿病合并CKD患者腎臟獲益更為顯著［25］，而GLP?1RA在心血管事件保護方面療效更佳，在中國人群治療獲益方面具有潛在互補可能。目前尚無GLP?1RA 與 MRA 聯(lián)合治療糖尿病合并 CKD 的研究數(shù)據(jù)，還需要進一步的臨床研究以證實非奈利酮與GLP?1RA聯(lián)合治療對糖尿病合并CKD相關腎臟和心血管疾病的療效及安全性。
四、與其他常用藥物聯(lián)用
FIDELIO?DKD 研究中有 64.1%的患者基線接受了胰島素治療，亞組分析發(fā)現(xiàn)，患者應用非奈利酮腎心獲益與基線是否接受胰島素治療無關，無論基線胰島素使用情況如何，兩組間的不良事件發(fā)生率相似［42］，提示非奈利酮可與胰島素聯(lián)用。非奈利酮與其他抗高血壓藥物聯(lián)用會增加低血壓的風險，故聯(lián)合使用時需注意監(jiān)測血壓。
注意事項
一、用藥相關血鉀管理
非奈利酮相較傳統(tǒng)MRA半衰期更短，腎心分布平衡，表現(xiàn)出更低的高鉀血癥發(fā)生率。但由于糖尿病合并CKD患者是高鉀血癥的高危人群，因此，患者應用非奈利酮治療時仍應密切關注血鉀水平；同時，與其他升高血鉀的藥物聯(lián)用時需密切監(jiān)測血鉀。
根據(jù) FIDELIO?DKD 研究結(jié)果，與基線血鉀為 >4.1 且 ≤4.5 mmol/L 的患者相比，基線血鉀為>4.5 且≤4.8、>4.8且≤5.0、>5.0 mmol/L 的患者高血鉀癥發(fā)生風險分別增加1.5、2.8和4.2倍［43］。因此，建議患者基線血鉀>5.0 mmol/L時，不啟動非奈利酮治療；對于基線血鉀為4.8~5.0 mmol/L的患者，應在開始治療的4周內(nèi)進行額外的血鉀監(jiān)測；若在非奈利酮治療期間，監(jiān)測到血鉀>5.5 mmol/L，應停用非奈利酮。非奈利酮半衰期為1.7~2.8 h，其藥代動力學分析結(jié)果提示，停藥72 h后非奈利酮及其代謝物基本排泄完成［44］，建議停用非奈利酮72 h后復查血鉀。
在FIDELITY研究的整體人群中，非奈利酮組患者接受 1 個月治療后，血鉀平均升高0.17 mmol/L，導致的高鉀血癥多為輕中度，沒有因高鉀血癥導致的死亡事件，僅非常少量患者永久停藥（1.7%）或需要住院治療（0.9%）［24］ 。對于高鉀血癥風險較高者，仍建議采取預防性飲食措施，采取低鉀飲食，減少高鉀食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、紅薯、胡蘿卜、玉米、豆類、肉類和堅果等）的攝入。
鑒于非奈利酮在降低糖尿病合并CKD患者腎臟及心血管不良事件發(fā)生風險中的顯著療效，對于使用非奈利酮治療糖尿病合并CKD的患者，建議減少停藥發(fā)生。對治療過程中有持續(xù)高鉀血癥風險，又需要繼續(xù)治療以控制CKD進展的患者，或可聯(lián)合鉀離子結(jié)合劑、排鉀利尿劑等降血鉀措施，并采取更密切的血鉀監(jiān)測。
二、用藥相關早期eGFR變化
非奈利酮與RASi和SGLT2i相似，均會在用藥起始階段快速影響腎小球血流動力學，因而在治療早期均可出現(xiàn)eGFR較明顯的下降，多集中在起始治療的1個月內(nèi)。FIDELIO?DKD研究顯示，與基線相比，非奈利酮使用 4 個月后 eGFR 平均降幅為3.18（95%CI 3.44~2.91）ml·min -1 ·（1.73 m2 ）-1［16］ 。FIDELITY研究數(shù)據(jù)顯示，非奈利酮組與安慰劑組分別有5.3%和4.2%的患者出現(xiàn)eGFR降低，多為輕度或中度［24］ 。對于基線eGFR<30 ml·min -1·（1.73 m2 ）-1 的患者，建議謹慎使用非奈利酮，并增加治療早期eGFR監(jiān)測頻次。臨床上若非奈利酮與 RASi 和（或）SGLT2i聯(lián)合使用，除血鉀水平外，也應充分評估和監(jiān)測eGFR水平。
三、用藥相關血壓監(jiān)測
非奈利酮對糖尿病合并CKD患者的血壓影響約為3 mmHg。在FIDELITY研究中，接受非奈利酮治療的患者，第1個月平均收縮壓降低2~4 mmHg，平均舒張壓降低 1~2 mmHg，此后保持穩(wěn)定［37］ ，有4.6%接受非奈利酮治療和3.0%接受安慰劑治療的患者報告了低血壓事件，大多數(shù)低血壓事件為輕度或中度且已恢復?？紤]到糖尿病合并CKD患者多合并高血壓，非奈利酮與其他降血壓藥物聯(lián)合使用時會增加低血壓風險，聯(lián)合治療時需注意監(jiān)測血壓，防止暈倒、暈厥的發(fā)生。
四、其他注意事項
考慮到非奈利酮主要通過CYP3A4代謝，不建議與非奈利酮聯(lián)合使用的藥物包括CYP3A4強效誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、圣約翰草）、CYP3A4 中效誘導劑（如依非韋倫）、CYP3A4中效抑制劑（如紅霉素、維拉帕米、氟伏沙明）和CYP3A4弱效抑制劑（如氨氯地平）。因葡萄柚具有CYP3A4活性抑制作用，在非奈利酮治療期間不應食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁。此外，非奈利酮也不應與保鉀利尿劑（如阿米洛利、氨苯蝶啶）和其他鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（如依普利酮、艾沙利酮、螺內(nèi)酯、坎利酮）聯(lián)用。重度肝損傷患者不建議使用非奈利酮，可能會增加非奈利酮的暴露［37］ 。
總結(jié)與展望
糖尿病合并CKD的治療應基于血流動力學途徑、代謝途徑和抗炎抗纖維化途徑等多途徑綜合管理，治療原則已不僅限于對血糖、血壓等危險因素的管理，更為強調(diào)注重蛋白尿管理和腎臟、心臟靶器官保護的重要性。非奈利酮通過抗炎抗纖維途徑直接作用于腎臟和心臟靶器官，在降糖、降壓治療的基礎上，進一步降低絕大多數(shù)非透析糖尿病合并CKD患者遠期腎心不良事件發(fā)生風險，使用早期即可顯著降低患者尿白蛋白水平，有效提升生存質(zhì)量，為患者帶來更大程度的治療獲益，但由于該類藥物剛開始應用于臨床，其長期安全性和有效性仍有待進一步觀察。
目前有多項研究正在進行中，期待未來這些結(jié)果的揭示能夠為臨床提供更多的依據(jù)和參考。FIDELIO?DKD 研 究 中 有 46.8% 例（2 657）患者 ，F(xiàn)IGARO?DKD研究中有30.8%例（2 265）患者基線患有DR。ReFineDR/DeFineDR 研究使用了FIDELIO?DKD與FIGARO?DKD研究期間進行常規(guī)眼科評估的患者數(shù)據(jù)，探究非奈利酮對DR進展的影響，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，非奈利酮在延緩CKD進展的同時，具有預防非增殖期DR進展的趨勢［45］ ，其在DR患者中應用是否獲益還需更充分的臨床應用數(shù)據(jù)證實。目前，仍有多項關于非奈利酮在其他疾病人群的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究正在開展。FIND?CKD 研究旨在評估在常規(guī)治療的基礎上加用非奈利酮治療非糖尿病CKD的療效與安全性。FINEARTS?HF研究旨在評估非奈利酮對有癥狀的心力衰竭患者心力衰竭發(fā)病率和心血管死亡率的影響，驗證非奈利酮在降低心血管死亡和總體（首次或復發(fā)）心力衰竭（因心力衰竭住院或緊急入院治療）的復合終點方面優(yōu)于安慰劑。FINE?ONE研究是探索非奈利酮在1型糖尿病合并CKD患者中療效與安全性的研究。此外，一項旨在比較非奈利酮單獨或聯(lián)合恩格列凈治療糖尿病合并 CKD 的療效與安全性的國際多中心、隨機、對照、雙盲、雙模擬、三臂、平行組的Ⅱ期臨床試驗（CONFIDENCE 研究）也已啟動，用以評估非奈利酮與恩格列凈聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療［46］ 。為進一步了解真實世界中非奈利酮的使用情況，一項探索非奈利酮在常規(guī)臨床實踐中用于糖尿病合并CKD的國際多中心、單臂、前瞻性觀察性研究（FINE?REAL 研究）也已啟動，旨在描述真實世界中接受非奈利酮治療的糖尿病合并CKD患者的特征和治療模式［47］ 。FINE?REAL研究或?qū)樘悄虿『喜KD患者應用非奈利酮提供有意義的認知，還將全面描述高鉀血癥等不良事件的發(fā)生情況，為臨床常規(guī)管理策略的制定提供思路。
專家組名單（按姓氏拼音排序）
畢 艷 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院
陳 剛 福建省立醫(yī)院
陳 宏 南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院
陳開寧 海南省人民醫(yī)院
陳 麗 山東大學齊魯醫(yī)院
陳莉明 天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院
陳 崴 中山大學附屬第一醫(yī)院
丁小強 復旦大學附屬中山醫(yī)院
杜建玲 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
馮 波 同濟大學附屬東方醫(yī)院
郭立新 北 國家老年醫(yī)學中心
洪富源 福建省立醫(yī)院
洪天配 北京大學第三醫(yī)院
蔣 升 新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院
李啟富 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
李全民 特色醫(yī)學中心火箭軍
李文歌 中日友好醫(yī)院
李益明 復旦大學附屬華山醫(yī)院
梁瑜禎 廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院
劉建英 南昌大學第一附屬醫(yī)院
陸穎理 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院
羅湘杭 中南大學湘雅醫(yī)院
馬建華 南京市第一醫(yī)院
母義明 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心
潘 琦 北 國家老年醫(yī)學中心
彭永德 上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院
時立新 貴黔國際醫(yī)院
蘇 青 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院
王 莉 四川省醫(yī)學科學院四川省人民醫(yī)院
向光大 中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院
肖新華 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院
徐向進 部隊聯(lián)勤保障第九〇〇醫(yī)院
薛耀明 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院
楊 濤 江蘇省人民醫(yī)院
葉智明 廣東省人民醫(yī)院
余學清 廣東省人民醫(yī)院
查 艷 貴州大學人民醫(yī)院
章 秋 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院
周嘉強 浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院
利益沖突 所有作者聲明無利益沖突
參考文獻略
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