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Pelizaeus-Merzbacher病是一種X染色體連鎖的遺傳性疾病，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元缺失外層的髓鞘覆蓋。這種缺陷給患有這種疾病的男孩帶來(lái)了毀滅性的后果——發(fā)育嚴(yán)重遲緩，因此他們無(wú)法走路，無(wú)法說(shuō)話和照顧自我。他們的神經(jīng)系統(tǒng)功能通常不會(huì)改善，而且通常會(huì)在兒童時(shí)期死亡。

大約十年前，生物技術(shù)公司StemCells Inc.嘗試尋找神經(jīng)外科醫(yī)生來(lái)進(jìn)行神經(jīng)干細(xì)胞移植干預(yù)措施，期望可能會(huì)為這些兒童提供一些幫助。由于加州大學(xué)三藩市校區(qū)的神經(jīng)外科醫(yī)生Gupta教授具有在殘疾兒童中進(jìn)行外科手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，他受邀參與了將神經(jīng)干細(xì)胞移植到患有Pelizaeus-Merzbacher病（PMD）的男孩大腦中的試驗(yàn)——研究人員認(rèn)為該方法具有一定的前景，但尚未在臨床試驗(yàn)中證明有效。在大多數(shù)情況下，神經(jīng)干細(xì)胞移植是從流產(chǎn)胎兒的大腦中提取出多能神經(jīng)干細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增，然后注入到患有無(wú)法治愈的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的大腦或脊髓中。無(wú)法治愈的神經(jīng)系統(tǒng)疾病通常包括中風(fēng)，多發(fā)性硬化癥，ALS，脊髓損傷和帕金森氏病。

2012年，Gupta及其同事報(bào)告說(shuō)，四個(gè)PMD男孩在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中接受了多能神經(jīng)干細(xì)胞移植，通過(guò)成像技術(shù)間接檢測(cè)髓磷脂表明，在移植一年后大腦中可能出現(xiàn)神經(jīng)元的髓鞘化。今年8月，研究人員報(bào)告了對(duì)這些患者進(jìn)行的長(zhǎng)期隨訪研究的結(jié)果，所有4例患者均在10、11、12和13歲時(shí)還活著。在出生時(shí)表現(xiàn)出這種疾病癥狀的患者通常在十歲左右時(shí)死去。

盡管研究人員無(wú)法直接檢查髓鞘形成（需要進(jìn)行尸檢），但影像學(xué)證據(jù)看來(lái)令人期待。在臨床上也有一些改善，盡管只有這么少患者，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中沒(méi)有設(shè)置用于檢查安全性的對(duì)照組，很難確認(rèn)這些改善是否歸因于干細(xì)胞移植。

Gupta的研究報(bào)告是有關(guān)神經(jīng)干細(xì)胞移植的一系列臨床試驗(yàn)的最新報(bào)告。Gupta說(shuō)，他和他的同事“覺(jué)得I期臨床試驗(yàn)有足夠的證據(jù)來(lái)證明開(kāi)展II期臨床的合理性。但是，因?yàn)橘Y助這項(xiàng)研究并提供這些細(xì)胞的公司StemCells于2016年關(guān)閉，他們無(wú)法繼續(xù)下去。“即使我們想對(duì)該疾病進(jìn)行2期研究，我們實(shí)際上也沒(méi)有可以使用的產(chǎn)品。”

沒(méi)有參與PMD實(shí)驗(yàn)的Goldman教授稱其為“迄今為止最嚴(yán)格，控制嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)。”當(dāng)被問(wèn)到哪一種人類臨床試驗(yàn)最成功時(shí)，羅切斯特大學(xué)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)Steven Goldman教授回答說(shuō)：“到目前為止，沒(méi)有一個(gè)。對(duì)吧？”迄今為止，尚無(wú)任何評(píng)估神經(jīng)干細(xì)胞移植有效性的2期臨床試驗(yàn)完成。他指出，包括他自己在內(nèi)的科學(xué)家們對(duì)臨床試驗(yàn)的方法和結(jié)果并不滿意。

研究神經(jīng)干細(xì)胞的其他潛在用途，也受到動(dòng)力不足的影響。Gupta說(shuō)：“就目前的干細(xì)胞療法的進(jìn)展而言，有些停頓。”他說(shuō)，對(duì)脊髓損傷和中風(fēng)等疾病的治療因?yàn)榫哂袧撛诘纳鐣?huì)效益而最受關(guān)注，但是當(dāng)大腦或脊髓受到損傷時(shí)——多種細(xì)胞組成的區(qū)域以及相互連接網(wǎng)絡(luò)被抹掉了——這種變化的復(fù)雜性意味著需要進(jìn)行具有挑戰(zhàn)性的修復(fù)。“距離能夠通過(guò)移植重建大腦和脊髓的三維組織和結(jié)構(gòu)，可能還有很長(zhǎng)的路要走。”相比之下，針對(duì)具有特定缺陷的疾病的試驗(yàn)可能會(huì)更加容易成功，例如多發(fā)性硬化癥，就像PMD一樣會(huì)引起髓鞘脫失。

加利福尼亞州La Jolla的Sanford Burnam Prebys醫(yī)學(xué)開(kāi)發(fā)研究所干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)中心主任Evan Snyder認(rèn)為，目前還沒(méi)有足夠多的試驗(yàn)、當(dāng)然還不足以了解神經(jīng)干細(xì)胞移植是否對(duì)人類有效。“我認(rèn)為該領(lǐng)域還太早，無(wú)法立即知道它們是否有效。我認(rèn)為現(xiàn)在只能說(shuō)他們很安全。”“要想知道這些細(xì)胞是否有效，確實(shí)需要能夠?qū)⑺鼈冎糜谧罴盐恢茫@樣它們能發(fā)揮最佳的作用機(jī)制，而這種試驗(yàn)尚未完成。”

引導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞移植的動(dòng)物研究

動(dòng)物研究為PMD研究以及其他涉及髓鞘丟失或缺失的疾病的研究奠定了基礎(chǔ)。一種名為震顫(shiverer)的小鼠模型中，這些動(dòng)物攜帶一個(gè)突變會(huì)阻止其少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生髓磷脂，從而使它們的神經(jīng)元絕緣不良，無(wú)法有效傳導(dǎo)電信號(hào)。震顫小鼠在運(yùn)動(dòng)功能、自我照顧和癲癇發(fā)作等方面存在問(wèn)題。他們也有震顫癥狀，因此得名。

1999年，Snyder的實(shí)驗(yàn)室在PNAS中進(jìn)行了報(bào)道，稱將小鼠神經(jīng)干細(xì)胞注射到震顫小鼠的大腦中，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的髓鞘再生以及一定程度的震顫減輕——這是通過(guò)將每只小鼠的尾巴浸入墨水中并測(cè)量其留在一張方格紙上的污漬大小來(lái)衡量。

Goldman的研究小組隨后使用該小鼠模型，他們將源自神經(jīng)干細(xì)胞的人類神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞移植到震顫小鼠中，產(chǎn)生了小鼠神經(jīng)元與人髓磷脂絕緣嵌合體。正如Goldman在2008年《Cell Stem Cell》中所報(bào)道的那樣，這些嵌合小鼠與未治療的對(duì)照組相比，存活時(shí)間更長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)表型有所改善，包括癲癇發(fā)作更少。 2012年，StemCells Inc.與俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)及其他地區(qū)的研究人員合作，在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)道說(shuō)，將震顫小鼠與人類神經(jīng)干細(xì)胞一起移植會(huì)導(dǎo)致大腦中的髓鞘再生。在同期期刊中，Gupta和StemCells介紹了PMD試驗(yàn)的一年結(jié)果——該試驗(yàn)使用相同的細(xì)胞進(jìn)行移植。

StemCells Inc.的命運(yùn)

PMD研究并不是StemCells Inc.發(fā)起的第一項(xiàng)試驗(yàn)。2006年，該公司啟動(dòng)了在患有Batten病的兒童中進(jìn)行神經(jīng)干細(xì)胞移植的1期試驗(yàn)，這是一種缺少溶酶體貯藏酶的致命疾病。“這項(xiàng)研究是FDA批準(zhǔn)的將神經(jīng)干細(xì)胞移植到大腦中的第一項(xiàng)研究，”該公司前首席醫(yī)療官和生物技術(shù)顧問(wèn)Stephen Huhn說(shuō)。

根據(jù)作者在《神經(jīng)外科雜志：兒科學(xué)》上報(bào)道，該試驗(yàn)于2009年完成，表明該療法是安全的。在研究期間死于該病的幾個(gè)孩子的大腦尸檢表明，在一些患者中，供體細(xì)胞存活下來(lái)并從皮下注射部位遷移到了基底神經(jīng)節(jié)和其他部位。

用于這項(xiàng)和其他StemCells試驗(yàn)的干細(xì)胞是從單個(gè)流產(chǎn)胎兒的大腦中分離出來(lái)的，在實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)增成為“神經(jīng)球”的細(xì)胞球形式，然后冷凍以備后用。根據(jù)Huhn的說(shuō)法，在注射給患者之前，需要先將細(xì)胞解凍，培養(yǎng)兩周并解離，這樣注射的不再是神經(jīng)球而是細(xì)胞團(tuán)。因?yàn)樯窠?jīng)干細(xì)胞是供體來(lái)源的，所以患者在移植后的幾個(gè)月內(nèi)要接受免疫抑制劑治療，以防止排斥反應(yīng)。

Gupta及其同事使用相同的程序和同批細(xì)胞庫(kù)存，將神經(jīng)干細(xì)胞移植到四個(gè)患有PMD的男孩的大腦中，該試驗(yàn)于2009年開(kāi)始，一直持續(xù)到2012年——該試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果在今年夏天出來(lái)。移植一年后，男孩的大腦彌散張量成像（diffusion tensor imaging，一種基于MRI的技術(shù)，可讓研究人員間接觀察髓鞘的軸突）表明發(fā)生了髓鞘形成。

從2012年到2015年，該公司還進(jìn)行了神經(jīng)干細(xì)胞移植治療年齡相關(guān)性黃斑變性的1/2期試驗(yàn)。Huhn說(shuō)，這種治療被證明是安全的，并且也有治療效果的證據(jù)——減輕了稱為“地圖樣萎縮”的視網(wǎng)膜損傷，并改善了視覺(jué)功能。

同時(shí)，該公司還參與了治療脊柱胸椎區(qū)域受傷患者干細(xì)胞移植的1/2期臨床試驗(yàn)。事實(shí)證明這種治療是安全的，Huhn指出，幾名參與者看來(lái)有“低于損傷評(píng)級(jí)的感覺(jué)改善，這意味著干細(xì)胞正在發(fā)揮治療作用”。

但是該公司的幸運(yùn)結(jié)果并沒(méi)有持續(xù)多久：該公司的神經(jīng)干細(xì)胞用于治療頸脊髓損傷的2期試驗(yàn)始于2014年，在經(jīng)過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)研究不太可能有“統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著療效”，試驗(yàn)在兩年后終止。出于同樣的原因，對(duì)相同患者的隨訪研究也于2016年結(jié)束。那時(shí)，StemCells Inc.關(guān)閉了。據(jù)說(shuō)原因是來(lái)自脊髓研究的令人失望的結(jié)果。Huhn說(shuō)，盡管停了下來(lái)，但公司的工作并沒(méi)有白費(fèi)，至少表明該方法是安全的，可能值得繼續(xù)研究。這些都是具有挑戰(zhàn)性的疾病。

神經(jīng)干細(xì)胞移植的未來(lái)

根據(jù)未參與這項(xiàng)工作的Snyder所說(shuō)，PMD試驗(yàn)受到臨床試驗(yàn)系統(tǒng)的限制。他說(shuō)：“不幸的是，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方式是，只有其他所有干預(yù)措施都失敗的患者——也就是疾病的非常深度的患者才能進(jìn)入試驗(yàn)，這幾乎沒(méi)有機(jī)會(huì)改變病程。” Snyder說(shuō)，這個(gè)問(wèn)題并不是PMD試驗(yàn)所獨(dú)有的，而是適用于迄今為止所有的神經(jīng)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)。例如，在Batten疾病試驗(yàn)中，患者幾乎沒(méi)有康復(fù)的希望。當(dāng)研究人員停止收集數(shù)據(jù)時(shí)，六名參與者中有三名死于疾病。“干細(xì)胞最有機(jī)會(huì)發(fā)揮作用的地方，歸根結(jié)底，是疾病的早期階段——那里有可以被挽救的區(qū)域，干細(xì)胞被植入到一個(gè)位置，在這里它們可以分布到整個(gè)需要修復(fù)的區(qū)域。可是現(xiàn)在沒(méi)有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)符合這些（標(biāo)準(zhǔn)）。”

Goldman指出，盡管后續(xù)的PMD研究顯示出了髓鞘形成，但并不是很多。他說(shuō)：“確實(shí)有一些證據(jù)表明移植細(xì)胞區(qū)域周?chē)l(fā)生了局部髓鞘再生，但是不是廣泛性的，而這些患者需要真正廣泛的髓鞘再生。”他認(rèn)為PMD患者沒(méi)有出現(xiàn)更廣泛的髓鞘化，是由于所使用的細(xì)胞類型問(wèn)題。雖然神經(jīng)干細(xì)胞可以產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，但它們?cè)谥圃焐偻荒z質(zhì)細(xì)胞方面效率不高。而且，神經(jīng)干細(xì)胞遷移不多，而遷移正是它們產(chǎn)生廣泛影響是必要的。相比之下，人類神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞更易遷移——這也是由神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生，并同時(shí)能產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。因此，該領(lǐng)域已從神經(jīng)干細(xì)胞轉(zhuǎn)向神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞進(jìn)行移植。Goldman在他的共同創(chuàng)立的Oscine Therapeutics公司中使用神經(jīng)干細(xì)胞衍生細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥和PMD進(jìn)行了自己的試驗(yàn)。

Emory大學(xué)和密歇根大學(xué)的研究人員在Neuralstem公司的資助下，完成了用于治療ALS的神經(jīng)干細(xì)胞的1期研究，據(jù)ClinicalTrials.gov稱，正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)2/3期鼻腔輸送神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的試驗(yàn)正在中國(guó)進(jìn)行。在澳大利亞，有一項(xiàng)針對(duì)帕金森氏病的1期臨床試驗(yàn)，使用的是來(lái)自未受精卵而不是胎兒組織的人類孤雌生殖神經(jīng)干細(xì)胞。

今年，Snyder獲得了加利福尼亞再生醫(yī)學(xué)研究所（CIRM）的資助，致力于為因圍生期窒息或子宮內(nèi)缺氧和缺血而發(fā)展為腦癱的嬰兒提供基于細(xì)胞的療法。他說(shuō)，研究人員計(jì)劃在生命的頭幾天內(nèi)進(jìn)行腦成像，以鑒定出大腦中有細(xì)胞受損但沒(méi)有死亡的的嬰兒，然后移植神經(jīng)干細(xì)胞。“傷口仍然很新鮮，細(xì)胞就像在刀刃上顫抖。它們要么繼續(xù)死亡，要么繼續(xù)生存，而移植干細(xì)胞則將成為促使其朝著生存方向發(fā)展的因素。” Snyder說(shuō)。 “如果發(fā)生這種情況，預(yù)測(cè)是嬰兒的狀況會(huì)好得多。”

這期間只有一小段時(shí)間窗口——當(dāng)細(xì)胞受損但沒(méi)有死亡時(shí)，神經(jīng)干細(xì)胞移植才起作用。其他稍大一些、疾病情況更深入的患者，他認(rèn)為可能已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了最佳治療窗口。 Snyder預(yù)測(cè)，如果正確的患者在正確的時(shí)間移植了正確的神經(jīng)干細(xì)胞，“那么我認(rèn)為，在那種情況下，將不僅會(huì)看到安全性，而且會(huì)看到真正的療效。”

讓我們一起期待好消息。