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Nature子刊：外泌體報(bào)告基因小鼠揭示外泌體參與神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞的通訊

2020.11.06

外泌體學(xué)習(xí)班終于來啦，詳情猛戳上圖

神經(jīng)元到（星形）膠質(zhì)細(xì)胞的通訊對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的功能性突觸傳遞和生理學(xué)是必不可少的。盡管星形膠質(zhì)細(xì)胞在突觸功能中具有重要的調(diào)節(jié)作用，但調(diào)節(jié)神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞功能單元的分子途徑在很大程度上是不確定的。在發(fā)育過程中，神經(jīng)元衍生的配體（例如，JAG1、DLL1和最近的neurexins）與星形膠質(zhì)細(xì)胞Notch或neuroligins相互作用以控制星形膠質(zhì)細(xì)胞分化和形態(tài)發(fā)生。神經(jīng)元谷氨酸能活性也涉及調(diào)節(jié)重要的星形膠質(zhì)細(xì)胞突觸蛋白的表達(dá)，例如主要的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLT1和連接蛋白。在成人大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞策略性地定位在神經(jīng)元突觸附近以感知神經(jīng)元活動的變化，主要通過它們的表面受體到突觸前釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，并通過周圍突觸形態(tài)變化和信號釋放（稱為轉(zhuǎn)移的過程）來響應(yīng)積極調(diào)節(jié)突觸傳遞。

外泌體（直徑50-150 nm）是一種主要類型的分泌型細(xì)胞外囊泡（EV），來自早期內(nèi)體區(qū)室內(nèi)的腔內(nèi)囊泡（ILV），并在內(nèi)體成熟過程中從細(xì)胞中釋放。從各種CNS細(xì)胞類型分泌的EV和外泌體已經(jīng)成為CNS中新穎且重要的細(xì)胞間通訊途徑。以前表明，皮層神經(jīng)元分泌含miR-124的外泌體，上調(diào)培養(yǎng)物中星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT1的表達(dá)。海馬神經(jīng)元還分泌EV，促進(jìn)arc mRNA轉(zhuǎn)移到受體神經(jīng)元并參與活動依賴性翻譯。在無脊椎動物模型生物中也發(fā)現(xiàn)了EV介導(dǎo)的細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，這可以通過將Wingless（Wg）從突觸小體轉(zhuǎn)移到蠅幼蟲的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）中的特化肌肉區(qū)子突觸網(wǎng)（SSR）來證明。外泌體信號傳導(dǎo)也與CNS的病理狀況有關(guān)，包括神經(jīng)損傷、神經(jīng)退行性疾病和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

微小RNA（miR）是一類具有20-25個核苷酸長度的非編碼RNA，調(diào)節(jié)主要器官系統(tǒng)（包括CNS）中的發(fā)育和疾病過程。盡管miR通常在產(chǎn)生它們的細(xì)胞中調(diào)節(jié)基因功能，但是在EV，尤其是外泌體中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)miR，在細(xì)胞之間穿梭以進(jìn)行細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。已經(jīng)在CNS細(xì)胞中觀察到miR的細(xì)胞間轉(zhuǎn)移以調(diào)節(jié)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，促進(jìn)髓鞘形成，并維持腦血管完整性。與EV相關(guān)的miR也具有作為一系列神經(jīng)疾病的新型生物標(biāo)志物的潛力。值得注意的是，目前對CNS細(xì)胞中外泌體信號傳導(dǎo)的理解主要限于培養(yǎng)模型。來自CNS細(xì)胞的分泌的EVs/exosomes內(nèi)的特定成分才剛剛開始被了解。該研究開發(fā)了一種新的小鼠模型來說明體內(nèi)和體外的細(xì)胞內(nèi)ILV和細(xì)胞外外泌體。在分泌的神經(jīng)元外泌體中鑒定了miR并確定它們在轉(zhuǎn)移到星形膠質(zhì)細(xì)胞后如何發(fā)揮非細(xì)胞自主遺傳調(diào)節(jié)作用。

來自對照和GFP-miR-124-sp注射的eeat2-tdT星形膠質(zhì)細(xì)胞報(bào)告小鼠的皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的代表性結(jié)果

該研究通過生成細(xì)胞類型特異性ILV/外泌體報(bào)告基因（CD63-GFPf/ f）小鼠和免疫EM /共聚焦圖像分析，發(fā)現(xiàn)體外和體內(nèi)神經(jīng)元CD63-GFP+ILV主要定位于體細(xì)胞和樹突，但不在軸突末端。分泌的神經(jīng)元外泌體含有miR，不同于神經(jīng)元的miR譜。這些miR，特別是神經(jīng)元特異性miR-124-3p，可能被內(nèi)化到星形膠質(zhì)細(xì)胞中。MiR-124-3p通過抑制GLT1的抑制性miR進(jìn)一步上調(diào)主要的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLT1。研究結(jié)果表明先前未描述的神經(jīng)元外泌體miR介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的遺傳調(diào)節(jié)，可能開啟了理解CNS細(xì)胞間通訊的新前沿。

外泌體miR-124-3p在神經(jīng)元到星形膠質(zhì)細(xì)胞通訊中的示意圖。

綠色實(shí)心圓圈：神經(jīng)元分泌的外泌體；在該模型中，含有miR-124-3p的神經(jīng)元外泌體通過體細(xì)胞釋放、內(nèi)化到星形膠質(zhì)細(xì)胞中進(jìn)而遺傳抑制下游miR而增加GLT1蛋白。

參考文獻(xiàn)：MenY, Yelick J, Jin S, Tian Y, Chiang MSR, Higashimori H, Brown E, Jarvis R, YangY. Exosome reporter mice reveal the involvement of exosomes in mediating neuron to astroglia communication in the CNS. Nat Commun.2019 Sep 12;10(1):4136. doi: 10.1038/s41467-019-11534-w.