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CNS功能的動(dòng)態(tài)依賴于CNS細(xì)胞類型之間的全向通信。細(xì)胞外囊泡（EV）已經(jīng)成為這種交流的關(guān)鍵介質(zhì)，并且積極參與對CNS損傷的反應(yīng)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和炎癥相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)，因?yàn)樗鼈冿@示出雙重有益和有害的作用。神經(jīng)免疫相互作用包括神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞之間的通訊，CNS內(nèi)的常駐巨噬細(xì)胞，這些相互作用是健康大腦功能，炎癥反應(yīng)和疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵介質(zhì)。3月26日波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)團(tuán)隊(duì)在Trends in Neurosciences上發(fā)表了“Neuroimmune Crosstalk through Extracellular Vesicles in Health and Disease”，本綜述旨在組織最近的研究，強(qiáng)調(diào)EVs在健康和神經(jīng)退行性疾病中的作用，特別關(guān)注阿爾茨海默病中神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)之間的神經(jīng)免疫相互作用。

健康和疾病中的CNS細(xì)胞和EV

神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過稱為“神經(jīng)免疫相互作用”的多種跨細(xì)胞通訊機(jī)制協(xié)調(diào)CNS穩(wěn)態(tài)。這些相互作用的范圍從局部細(xì)胞間直接接觸到可溶性因子進(jìn)行生物材料的短距離和長距離轉(zhuǎn)移。如幾十年前所述，EV似乎是細(xì)胞間通訊的有效介質(zhì)，并且作為神經(jīng)免疫相互作用的基本組成部分已經(jīng)獲得了大量關(guān)注。EV生物學(xué)領(lǐng)域仍處于初期階段，許多關(guān)于EV生物發(fā)生，釋放和作用的問題仍有待探索。盡管存在這些尚未解決的問題，但有越來越多的證據(jù)表明EVs在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病病理方面的作用將在本綜述中討論。

EV功能的一個(gè)重要方面是它們促進(jìn)CNS內(nèi)外的本地和遠(yuǎn)程通信的能力，因?yàn)閬碜源竽X的EV可以在外周循環(huán)中找到。這引發(fā)了人們對探索循環(huán)EVs作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病生物標(biāo)志物的潛力的興趣。使用針對L1CAM或NCAM1的抗體在神經(jīng)元中表達(dá)的神經(jīng)元衍生的外泌體的富集,允許從外周生物樣本中分離和富集CNS衍生的EV，其可以是用于評(píng)估腦神經(jīng)免疫狀態(tài)。因此，它們可以在CNS疾病的診斷中發(fā)揮重要作用，包括神經(jīng)退行性疾病。孤立的CNS EV的蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)譜可以促進(jìn)對神經(jīng)免疫通訊機(jī)制的理解，并闡明這些相互作用的當(dāng)前未知方面。

EV通常根據(jù)大小劃分為子組。這些組包括：源自質(zhì)膜的微泡（MV），源自細(xì)胞內(nèi)多泡體（MVB）的外泌體（直徑30nm至150nm）和起源于凋亡小體來自凋亡細(xì)胞; 解釋EV相關(guān)數(shù)據(jù)是困難的，因?yàn)槟壳暗腅V分離技術(shù)無法明確區(qū)分外泌體，MV和經(jīng)常被污染的脂蛋白復(fù)合物。然而，EVs有能力裝載和運(yùn)輸DNA、RNA、miRNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，根據(jù)細(xì)胞類型、狀態(tài)以及年齡，使EVs成為神經(jīng)免疫通信途徑的新型微調(diào)角色。

雖然EV在健康，衰老和疾病中的生理作用仍在研究中，但已經(jīng)描述了維持CNS健康的幾種功能，包括廢物清除、髓鞘維持和突觸囊泡釋放。相反，EV也與神經(jīng)退行性疾病的傳播有關(guān)，特別是在病理學(xué)部分由神經(jīng)免疫機(jī)制決定的疾病中，如阿爾茨海默?。ˋD）和衰老。本綜述旨在綜合最近的研究，強(qiáng)調(diào)EV在健康和神經(jīng)退行性疾病中的作用，特別關(guān)注AD中神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)之間的神經(jīng)免疫相互作用。

與EV有關(guān)的神經(jīng)免疫通訊

近年來，隨著越來越多的研究揭示免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間存在多種功能聯(lián)系，免疫學(xué)和神經(jīng)科學(xué)的交叉點(diǎn)越來越受到關(guān)注。理解這種趨同在CNS中特別重要，其中小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦的駐留免疫細(xì)胞）在發(fā)育期間和成年期與神經(jīng)元緊密相互作用以維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)和對CNS損傷的先天免疫應(yīng)答。神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞之間的通信是雙向的，神經(jīng)元感知并響應(yīng)炎癥信號(hào)和小膠質(zhì)細(xì)胞反轉(zhuǎn)并響應(yīng)神經(jīng)元活動(dòng)和神經(jīng)病變。 這種傳播可以通過分泌的可溶性因子，接觸依賴性機(jī)制以及從神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的EV來介導(dǎo)。

CNS內(nèi)的細(xì)胞外囊泡串?dāng)_。CNS內(nèi)不同細(xì)胞類型之間細(xì)胞外囊泡（EV）轉(zhuǎn)移的示意圖。并且標(biāo)記有通常為該細(xì)胞-細(xì)胞通信途徑發(fā)現(xiàn)的EV的內(nèi)容，并且具有針對該途徑鑒定的一些功能作用。EV可以在圖中描繪的細(xì)胞類型中的各種對之間轉(zhuǎn)移內(nèi)容，即神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。

經(jīng)典的神經(jīng)免疫細(xì)胞 - 細(xì)胞通訊途徑依賴于神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元之間的膜接觸。這些相互作用的實(shí)例包括神經(jīng)元特異性跨膜配體簇分化200和fractalkine，以及它們的小膠質(zhì)細(xì)胞特異性受體、CD200R和CX3CR1。兩種信號(hào)傳導(dǎo)途徑都旨在使小膠質(zhì)細(xì)胞在測量/穩(wěn)態(tài)表型中失活。神經(jīng)元質(zhì)膜上的CD200依賴于與小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的CD200R的直接細(xì)胞接觸，而神經(jīng)元中的CX3CL1對于細(xì)胞粘附是重要的，并且其可溶形式充當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞中CX3CR1的配體。由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)產(chǎn)生的類似功能性通訊的趨化因子包括神經(jīng)元趨化因子（C-C基序）配體2（CCL2）與小膠質(zhì)細(xì)胞趨化因子（C-C基序）受體2（CCR2）相互作用，以觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞趨化性。Exocarta數(shù)據(jù)庫概述了EV的蛋白質(zhì)含量，顯示了從神經(jīng)母細(xì)胞瘤癌細(xì)胞分離的人外泌體中存在CD200，從間充質(zhì)干細(xì)胞分離的人外泌體中的CCL2和從成纖維細(xì)胞分離的小鼠外泌體中的CX3CL1。EV具有在其膜上表達(dá)蛋白質(zhì)的潛力，盡管有趣，但目前尚無法在CNS EV中報(bào)告這些分子的直接證據(jù)。有趣的是，凋亡小體表達(dá)CX3CL1并在功能上吸引周圍的吞噬細(xì)胞。由這些神經(jīng)免疫途徑介導(dǎo)的神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞之間基于EV的相互作用的假設(shè)需要進(jìn)一步建立和確認(rèn)。還可以想到，神經(jīng)元衍生的EV可以通過尚未揭示的經(jīng)典神經(jīng)免疫通信途徑超越傳統(tǒng)的細(xì)胞接觸機(jī)制在維持小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)表型中發(fā)揮重要作用。

已經(jīng)確定，對CNS損傷或疾病的炎癥反應(yīng)的起始、增殖和消退依賴于可溶性因子，包括細(xì)胞因子和miRNA，兩者都已被證明包含在EV中。實(shí)際上，已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子被包封在多個(gè)人細(xì)胞和組織中的EV中，從單核細(xì)胞到宮頸外植體。包封的細(xì)胞因子包括但不限于腫瘤壞死因子（TNF）-α，白細(xì)胞介素（IL）-1β，IL-10和CCL2。因?yàn)榻?jīng)典地認(rèn)為細(xì)胞因子大量釋放到細(xì)胞外空間，所以相比之下，EV細(xì)胞因子的量似乎很小。然而，細(xì)胞因子轉(zhuǎn)移的后一種機(jī)制可能是有影響的，因?yàn)樗鼈內(nèi)匀患性贓V中并且直接遞送到受體細(xì)胞而不是在大的細(xì)胞外空間中消散。介導(dǎo)細(xì)胞因子從EV釋放到靶細(xì)胞的一種機(jī)制是通過激活存在于含有IL-1β的小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV上的P2X嘌呤受體7（P2X7R）。當(dāng)靶細(xì)胞響應(yīng)炎癥或其他危險(xiǎn)信號(hào)釋放ATP時(shí)，它作用于在其表面上表達(dá)P2X7R的循環(huán)小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV，并誘導(dǎo)從EV進(jìn)入靶細(xì)胞周圍的細(xì)胞外空間的IL-1β外流。需要做更多的工作來描述介導(dǎo)EV內(nèi)容釋放到靶細(xì)胞的其他機(jī)制。

EV貨物中的細(xì)胞因子譜在免疫刺激時(shí)受到強(qiáng)烈調(diào)節(jié)，例如脂多糖（LPS）注射和ATP刺激，表明通過免疫激活的高度塑性和適應(yīng)性通訊系統(tǒng)。主要描述LPS和ATP信號(hào)傳導(dǎo)作為最廣泛研究的誘導(dǎo)EV釋放的配體。幾項(xiàng)嚙齒動(dòng)物研究表明，在LPS免疫激活后，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放出富含IL-1β和miR-155的囊泡，或TNF-α和IL-6，具有體外激活小膠質(zhì)細(xì)胞的能力。LPS刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV可以通過其他小膠質(zhì)細(xì)胞的激活來傳播炎癥信號(hào)，如小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV中CD68，IL-1β，IL-6，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶-2的表達(dá)增加。這些EV還可以激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物星形膠質(zhì)細(xì)胞中Il1b，Il6，Nos2和Ptgs2的mRNA轉(zhuǎn)錄物的上調(diào)，突出了小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV在CNS中傳播神經(jīng)膠質(zhì)炎癥中的作用。

ATP是通過嘌呤能受體刺激的方式從小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中脫落的另一種強(qiáng)有力的興奮劑。P2X7R對小膠質(zhì)細(xì)胞的ATP識(shí)別導(dǎo)致富含IL-1β和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）的EV的釋放，其參與傳播和調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥。此外，ATP刺激能夠使小膠質(zhì)細(xì)胞EV含量偏向細(xì)胞代謝相關(guān)和自噬體/溶酶體相關(guān)蛋白，并強(qiáng)烈影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞響應(yīng)于P2X7R的刺激而脫落EV，感知組織損傷后細(xì)胞外環(huán)境中的過量ATP，突出其對危險(xiǎn)相關(guān)模式分子的先天反應(yīng)。

此外，EV可以將外周炎性病癥轉(zhuǎn)移至CNS。例如，注射LPS的供體小鼠的血清外泌體在靜脈注射到受體小鼠后能夠誘導(dǎo)CNS炎癥反應(yīng)。在受體小鼠中，觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞激活，神經(jīng)膠質(zhì)增生，蛋白質(zhì)和mRNA水平增加的促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α，以及炎性miR-155的產(chǎn)生。來自供體小鼠的血清衍生的外泌體含有升高水平的幾種炎癥相關(guān)miRNA，包括miR-155，-15a，-15b和-21，突出了外泌體miRNA作為炎癥介質(zhì)的潛在作用。他們表明小膠質(zhì)細(xì)胞在靜脈注射到受體小鼠后從LPS處理的供體小鼠中吸收標(biāo)記的血清來源的外泌體，表明外周給藥的外源性外泌體可以遷移到CNS中。然而，根據(jù)最近公布的方法學(xué)分類，外泌體分離的純化方法具有中間特異性。這僅允許外泌體的中間回收，并且可以含有游離蛋白質(zhì)，核糖核蛋白和脂蛋白。需要使用更具體的方法進(jìn)行驗(yàn)證，以確保這些CNS效應(yīng)來自EV貨物分子。大腦和外周之間的EV通信似乎是雙向的，因?yàn)閬碜訪PS施用的供體小鼠的血清來源的外泌體已經(jīng)顯示進(jìn)入供體小鼠的CNS并且如前面所討論的那樣被大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞攝取，并且EV起源于所有的CNS細(xì)胞類型都可以在血液中檢測到，大概是在穿過血腦屏障（BBB）后。EVs通過BBB運(yùn)輸?shù)木_機(jī)制需要進(jìn)一步探索。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡中EV介導(dǎo)的串?dāng)_

CNS細(xì)胞之間的EV介導(dǎo)的串?dāng)_由EV貨物含量以及直接表面接觸介導(dǎo)，并且以全向方式發(fā)生，其中所有細(xì)胞類型影響彼此并且彼此通信。本節(jié)描述了EV在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下相對于CNS細(xì)胞類型的功能作用。

神經(jīng)元衍生的EV

在嚙齒動(dòng)物中，原代培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元從體樹突狀室和突觸末端釋放EV。去極化后從神經(jīng)元釋放的EV富含常見的EV標(biāo)記，如ALG-2相互作用蛋白X（ALIX / PDCP6IP）和flotillin-2，但也含有谷氨酸受體亞型，如AMPA受體、MAP1B和神經(jīng)突相關(guān)的miRNA，如miR-124和miR-1973，表明神經(jīng)元衍生的EV在miRNA輸出中的作用，神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。有趣的是，EV介導(dǎo)的氯化鉀誘導(dǎo)的膜去極化后人神經(jīng)母細(xì)胞中特定miRNA的釋放與相同miRNA的細(xì)胞內(nèi)水平降低相關(guān)，表明神經(jīng)元EV釋放是細(xì)胞內(nèi)miRNA含量調(diào)節(jié)的機(jī)制。來自神經(jīng)元的含miRNA的EV的內(nèi)化上調(diào)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（EAAT2），其是突觸中谷氨酸攝取的調(diào)節(jié)劑，表明EV釋放與通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞控制神經(jīng)元興奮性密切相關(guān)的可能性。這些神經(jīng)元衍生的EV被其他神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吸收，并可以多種方式調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的功能。例如，它們促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞去除退化的神經(jīng)突。已經(jīng)通過使用鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系MG6和來自去極化大鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系PC12的外泌體顯示了這一點(diǎn)，其加速了從共培養(yǎng)的PC12細(xì)胞中去除神經(jīng)突。有趣的是，相關(guān)研究中的MG6細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體成分的表達(dá)增加。然而，這些研究使用來自不同物種的永生化細(xì)胞系進(jìn)行，并且在生理學(xué)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

少量核糖核酸衍生的EVs

幾個(gè)證據(jù)表明少量多發(fā)性細(xì)胞釋放EV,少突膠質(zhì)細(xì)胞EV的作用之一似乎是保護(hù)神經(jīng)元。少突膠質(zhì)細(xì)胞在periaxonal位點(diǎn)含有MVBs，其與質(zhì)膜融合并在神經(jīng)元谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)后釋放EVs。谷氨酸能夠誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞中的Ca2 +流入，然后激活小GTP酶Rab35，導(dǎo)致EV釋放。此外，其中少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元被分配的transwell系統(tǒng)證明用GABAA受體拮抗劑荷包牡丹堿處理神經(jīng)元增強(qiáng)了少突膠質(zhì)細(xì)胞中EV的釋放。這表明EV分泌通過興奮性突觸活動(dòng)而增強(qiáng)。如先前在transwell系統(tǒng)中所述，神經(jīng)元對少量神經(jīng)細(xì)胞的EV攝取顯示出在氧和葡萄糖剝奪期間改善神經(jīng)元活力。此外，暴露于少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的外泌體的神經(jīng)元顯示出增加的激發(fā)速率以及改變的基因表達(dá)。除了典型的外泌體標(biāo)記物如Alix，腫瘤易感基因101（Tsg101）和四跨膜蛋白，少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV富含髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白，2'，3'-環(huán)核苷酸3'-磷酸二酯酶，髓鞘相關(guān)糖蛋白，和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白。少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EVs已被證明通過轉(zhuǎn)移人超氧化物歧化酶和過氧化氫酶參與氧化應(yīng)激的控制，與觀察到少突膠質(zhì)細(xì)胞EVs的神經(jīng)元攝取與缺血性激發(fā)后增強(qiáng)的應(yīng)激抗性相關(guān)。另外，少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV似乎參與小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的髓鞘碎片的清除。一些證據(jù)突出了小膠質(zhì)細(xì)胞在通過CX3CR1或IFN-β依賴性途徑去除髓鞘碎片中的作用。有趣的是，少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV被小膠質(zhì)細(xì)胞攝取，然后運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行降解，表明小膠質(zhì)細(xì)胞通過它們的EV攝取清除少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘膜碎片中的作用。

小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EVs

EVs不僅可以通過貨物運(yùn)輸而且可以與目標(biāo)細(xì)胞接觸，在神經(jīng)免疫通訊中發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV也涉及影響神經(jīng)突向外生長，調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)，以及協(xié)調(diào)與其他小膠質(zhì)細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)。Antonucci及其同事證明，小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV可以影響神經(jīng)傳遞，通過EV表面成分的直接作用而不是其貨物含量誘導(dǎo)微型興奮性突觸后電流（mEPSC）的劑量依賴性增加。這通過用膜聯(lián)蛋白A5預(yù)處理小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV來抑制，這表明存在于EV膜上的磷脂酰絲氨酸的重要性。這種串?dāng)_的有益或有害影響仍有待評(píng)估。

當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV被神經(jīng)元吸收時(shí)，它們通過促進(jìn)SNARE [可溶性NSF附著蛋白受體]形成促進(jìn)突觸小泡釋放的可能性，促進(jìn)神經(jīng)酰胺和鞘氨醇的產(chǎn)生并上調(diào)突觸活性。這種增強(qiáng)可以通過鞘氨醇合成的藥理學(xué)或遺傳抑制來抑制。小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的外泌體的蛋白質(zhì)組學(xué)分析鑒定了先前在樹突細(xì)胞衍生的和B細(xì)胞衍生的外泌體中報(bào)道的許多酶，伴侶蛋白，四跨膜蛋白和膜受體。氨基肽酶CD13和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)是小膠質(zhì)細(xì)胞所特有的，并將其與其他造血細(xì)胞區(qū)分開來。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV貨物分子，包括血小板反應(yīng)蛋白-1和血小板反應(yīng)蛋白-4，抑制神經(jīng)元凋亡并促進(jìn)神經(jīng)突向外生長和突觸發(fā)生。這表明小膠質(zhì)細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)生成作用，這需要進(jìn)一步研究它們在神經(jīng)發(fā)育和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以脫落含有miR-146-5p的EV，其可以通過EV轉(zhuǎn)移至神經(jīng)元并抑制突觸前末梢中的突觸結(jié)合蛋白-1和突觸后末梢中的neuroligin-1。長時(shí)間暴露于EV會(huì)減少體內(nèi)海馬體中樹突棘的數(shù)量，并且與mEPSC頻率和振幅降低有關(guān)。這表明膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV-神經(jīng)元信號(hào)通過EV貨物分子和膜接觸依賴性機(jī)制發(fā)生。

星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV

與小膠質(zhì)細(xì)胞相似，星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV具有穩(wěn)態(tài)和致病功能。據(jù)稱具有有益功能的EV攜帶貨物蛋白，包括熱休克蛋白70，突觸蛋白-1，成纖維細(xì)胞生長因子-2，血管內(nèi)皮生長因子和內(nèi)皮抑素。星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV的神經(jīng)生成作用進(jìn)一步得到證據(jù)證明它們富含突觸分子突觸蛋白-1的證據(jù)，這與體外氧化應(yīng)激期后的神經(jīng)突向外生長有關(guān)。有趣的是，類似于小膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EV具有影響神經(jīng)傳遞的能力，通過EV表面對神經(jīng)元的直接作用誘導(dǎo)mEPSC的增加。

總之，這些研究突出了EV在正常穩(wěn)態(tài)CNS功能的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，并暗示它們對CNS內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞之間的細(xì)胞應(yīng)答的起始和增殖以及CNS和外周之間協(xié)調(diào)的炎癥反應(yīng)的貢獻(xiàn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的EV串?dāng)_

過去幾十年的累積證據(jù)揭示了EV在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中的作用。神經(jīng)退行性疾病的特征在于神經(jīng)元的進(jìn)行性和不可逆性的喪失，腦中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的聚集以及廣泛的神經(jīng)炎癥。電動(dòng)車對疾病進(jìn)展的貢獻(xiàn)已在AD，肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），亨廷頓病（HD），多發(fā)性硬化癥（MS），帕金森病（PD），朊病毒病和創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）中得到描述。本文將討論EV在神經(jīng)變性疾病期間發(fā)生的神經(jīng)免疫應(yīng)答和疾病進(jìn)展中的作用。

EV在AD中的作用可分為兩大類：（i）通過清除細(xì)胞內(nèi)容和支持神經(jīng)元功能的有益作用；（ii）通過病理蛋白和神經(jīng)炎癥的傳播產(chǎn)生的有害作用。

已經(jīng)證明病理性蛋白質(zhì)的清除在AD的背景下是有益的。小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過吞噬富含Aβ的外泌體來清除Aβ。已顯示神經(jīng)元鞘糖脂允許外泌體中的Aβ螯合，然后通過小膠質(zhì)細(xì)胞消化以在體內(nèi)清除Aβ含量，表明神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞使用外泌體清除Aβ的協(xié)同機(jī)制。

通過細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Tau擴(kuò)散的示意圖。 （A）致病分子的傳播與神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞攝取的平衡。含有CNS胞外囊泡（EV）的致病性分子，如淀粉樣蛋白-β肽（Aβ），PrPSc，α-syn和Tau被穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞清除，也被神經(jīng)元吸收，這可能引起致病分子的接種，導(dǎo)致蛋白質(zhì)積累。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的EV攝取的平衡對于預(yù)防CNS中的疾病傳播是至關(guān)重要的。 （B）小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病通過EV傳播。小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病進(jìn)展期間將其表型從穩(wěn)態(tài)改變?yōu)樯窠?jīng)變性。這種小膠質(zhì)細(xì)胞可以在例如吞噬作用中具有活性，但在攝入Tau +供體神經(jīng)元后具有清除聚集的tau蛋白的能力受損。未清除的tau聚集體通過EV分泌，其可以被受體神經(jīng)元吸收。 EV中的聚集tau用作受體神經(jīng)元中tau聚集的接種分子。當(dāng)外突觸疾病擴(kuò)散時(shí)，Tau可以從供體神經(jīng)元的軸突末端擴(kuò)散到受體神經(jīng)元的體樹突區(qū)室，或者從供體神經(jīng)元的體樹突區(qū)室擴(kuò)散到附近的神經(jīng)元，因?yàn)閭?cè)向疾病通過小膠質(zhì)細(xì)胞EV分泌擴(kuò)散。

雖然EV通過加速聚集蛋白的清除而具有保護(hù)作用，但目前的研究已經(jīng)支持外泌體也有助于病理蛋白擴(kuò)散的觀點(diǎn)。Aβ和tau是AD病理學(xué)的兩種標(biāo)志性蛋白，存在于從鼠和人腦，人腦脊液（CSF）和人血漿分離的外泌體中。使用中性鞘磷脂酶-2抑制劑體內(nèi)抑制外泌體合成進(jìn)一步支持這一概念，該抑制劑在表達(dá)淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）和早老素的家族性AD連鎖突變的5XFAD小鼠模型中抑制神經(jīng)酰胺的合成并減少淀粉樣蛋白斑形成。類似地，中性鞘磷脂酶-2抑制劑對體外合成的體內(nèi)抑制也減少了基于AAV和P301S tau蛋白病模型的tau傳播。攜帶異常蛋白的外泌體的細(xì)胞來源仍不清楚，因?yàn)閾?jù)報(bào)道神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞和反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞都分泌它們。在吞噬異常積累的神經(jīng)元tau后，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放出富含tau的外泌體，然后被神經(jīng)元吸收，進(jìn)一步促進(jìn)體內(nèi)疾病的傳播。有趣的是，最近的研究表明，富含tau的外泌體可以播種錯(cuò)誤折疊的tau聚集體，并在野生型小鼠注射后誘導(dǎo)tau病理。一些研究報(bào)道了神經(jīng)元含tau外泌體的釋放，部分是通過突觸活動(dòng)。原代神經(jīng)元培養(yǎng)的去極化能夠誘導(dǎo)tau陽性外泌體的釋放。使用GFP標(biāo)記的tau蛋白和微流體裝置，Wang等顯示含tau的外泌體的跨突觸傳播。合成Aβ與星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的外泌體的孵育增強(qiáng)了其在體外的聚集，并且在體外從野生型原代細(xì)胞培養(yǎng)物中分離的星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的外泌體的顱內(nèi)注射加速了5XFAD小鼠模型中的Aβ聚集，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞外泌體可以還通過加速Aβ聚集來驅(qū)動(dòng)AD病理。

這些研究提出了神經(jīng)元如何對EV運(yùn)輸?shù)闹虏〉鞍踪|(zhì)做出反應(yīng)的問題。最近的研究表明攜帶Aβ或tau的外泌體被局部和遠(yuǎn)端細(xì)胞吸收并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元丟失。Agosta及其同事發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，輕度認(rèn)知功能受損（MCI）和AD患者腦脊液中來自骨髓來源的外泌體更為豐富。這種增加與海馬萎縮有關(guān)，表明通過磁共振成像測量神經(jīng)元損失和白質(zhì)損傷。還報(bào)道了通過細(xì)胞外Aβ聚集體與來自小膠質(zhì)細(xì)胞的MV的相互作用產(chǎn)生神經(jīng)毒性可溶性Aβ。此外，MCI和AD患者的CSF富含髓樣細(xì)胞標(biāo)記物IB4陽性MV，其可將Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)至原代培養(yǎng)的神經(jīng)元并具有增強(qiáng)的神經(jīng)毒性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的MV在AD相關(guān)的Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)毒性中的新作用。

在基于AAV的tau傳播模型中，tau從內(nèi)嗅皮層擴(kuò)散到齒狀回并降低齒狀顆粒細(xì)胞的興奮性。這通過小膠質(zhì)細(xì)胞的消耗而恢復(fù)，表明小膠質(zhì)細(xì)胞在tau的轉(zhuǎn)移中起重要作用，可能通過中性鞘磷脂酶-2敏感的外泌體合成，并且可以影響神經(jīng)元功能。因此，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志，炎性小膠質(zhì)細(xì)胞可通過釋放外泌體降低神經(jīng)元脊柱密度并減少興奮性神經(jīng)傳遞。這進(jìn)一步表明可能存在一種潛在的新機(jī)制，小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體通過該機(jī)制誘導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病中常見的突觸喪失。

如何協(xié)調(diào)外泌體對神經(jīng)病理學(xué)進(jìn)展的有益和有害影響，例如腦中的Aβ和tau積聚，這是一個(gè)爭論的問題。一種可能性是神經(jīng)元外泌體合成不是神經(jīng)酰胺依賴性的，而小膠質(zhì)細(xì)胞外來體合成是。另一種可能性是外泌體可以在穩(wěn)態(tài)條件下促進(jìn)聚集蛋白的小膠質(zhì)細(xì)胞清除，而在疾病條件下，外泌體合成或分泌的抑制有效地阻止繁殖病理學(xué)。在疾病狀態(tài)下，神經(jīng)退行性小膠質(zhì)細(xì)胞顯示其蛋白質(zhì)清除能力受損，這可能加速聚集蛋白質(zhì)摻入外泌體，并隨后作為疾病傳播的播種因子分泌?？傮w而言，EV似乎是疾病通過致病分子的細(xì)胞間轉(zhuǎn)移建立和發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)。

結(jié)論及展望

關(guān)于EV生物發(fā)生，分泌和攝取的累積發(fā)現(xiàn)能夠更好地理解它們在正常和病理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)CNS功能中的作用。EV代表細(xì)胞間通信的獨(dú)特模式，其允許CNS和外周中的多種細(xì)胞類型之間的近端和遠(yuǎn)距離相互作用。EV涉及多種穩(wěn)態(tài)過程，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，突觸可塑性，髓鞘形成，小膠質(zhì)細(xì)胞激活和星形膠質(zhì)細(xì)胞基因調(diào)節(jié)。這種能力取決于它們可能的各種可能的貨物分子和外部小葉相關(guān)的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。盡管已經(jīng)在多種細(xì)胞類型和動(dòng)物模型中報(bào)道了許多有趣的發(fā)現(xiàn)，但對EV功能的精確機(jī)制的理解仍處于初期階段，需要更復(fù)雜的特定EV亞型純化、量化方法和穩(wěn)健的細(xì)胞類型特異性EV。還有其他幾個(gè)關(guān)鍵問題需要回答：1）EV亞型是否不對稱地促成正常的CNS功能和疾病發(fā)病機(jī)制？2）外圍EV對CNS功能的影響有多重要，反之亦然？3）是否存在與EV生物學(xué)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，這些因素可能會(huì)增加神經(jīng)退行性疾病的易感性或?qū)ι窠?jīng)退行性疾病的預(yù)防？

總之，EV生物學(xué)是一個(gè)不斷發(fā)展的研究領(lǐng)域，旨在了解健康和疾病中的神經(jīng)免疫通訊，希望這一領(lǐng)域的進(jìn)步將通過針對特定的EV介導(dǎo)的疾病進(jìn)展機(jī)制來支持有效治療的發(fā)展。

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