小細(xì)胞肺癌治療的困境
小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占肺癌的15%左右，惡性程度高，進(jìn)展快，轉(zhuǎn)移早而廣泛，預(yù)后極差。當(dāng)前SCLC的干預(yù)手段仍十分有限，對(duì)比非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)的新藥、不斷更新的治療理念，SCLC治療可謂困境重重。
臨床上，SCLC的治療上仍以放、化療為主，雖然初期反應(yīng)性好，但極易短期內(nèi)復(fù)發(fā)。而EGFR-TKI、ALK-TKI等耳熟能詳?shù)陌邢蛑委熞才c其無(wú)緣。
在免疫治療領(lǐng)域，盡管PD-L1抗體atezolizumab最近被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為SCLC一線化療的聯(lián)合用藥，但對(duì)比單獨(dú)化療，其僅僅具有2個(gè)月的OS獲益（中位OS 12.3個(gè)月VS 10.3個(gè)月），與NSCLC治療效果不可同日而語(yǔ)。
小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療的探索
——DLL3嶄露頭角
針對(duì)腫瘤分子機(jī)制的精準(zhǔn)治療研究是SCLC的突破口。例如，多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼、RNA 聚合酶Ⅱ抑制劑Lurbinectedin等新型靶向治療藥物目前已進(jìn)入臨床探索階段；而PD-1/PD-L1、CD47等免疫治療相關(guān)研究同樣值得我們持續(xù)關(guān)注。本文僅就SCLC其中的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)DLL3進(jìn)行探討。
Delta-like ligand 3（DLL3）是Notch信號(hào)通路的抑制性配體，Notch通路是高度保守的細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)通路，涉及生長(zhǎng)發(fā)育的多個(gè)過(guò)程。早期研究發(fā)現(xiàn)，DLL3在80%以上的SCLC患者腫瘤組織中高表達(dá)。在表達(dá)模式上，DLL3具有均一性，即在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞上都有表達(dá)，且在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中都高表達(dá)；與之相反，只有少數(shù)正常組織表達(dá)DLL3，但通常僅在胞內(nèi)表達(dá)且含量低。這種差異性使得DLL3可能成為一種良好的干預(yù)靶點(diǎn)。目前在已完成或在研的臨床研究包括抗體偶聯(lián)藥物 rovalpituzumab tesirine, 雙特異性抗體T細(xì)胞銜接免疫療法(BiTE) AMG 757以及嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法 (CAR-T) AMG 119。
困境中求生：首個(gè)靶向DLL3的抗體偶聯(lián)藥物
——rovalpituzumab tesirine
rovalpituzumab tesirine(Rova T)是一種抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates，ADCs），是將具有DLL3特異性抗體和強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物纈氨酸-丙氨酸（pyrrolobenzodiazepine，PBD）偶聯(lián)而成的一種新型抗腫瘤藥物，兼具小分子藥物強(qiáng)大的殺傷力和純單抗高度的靶向性（圖1）。Rova T首次進(jìn)入大眾視野是在2017年Lancet Oncol公布的Ⅰ期研究。研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于接受有效治療劑量Rova T治療的患者18%獲得CR或PR，50%達(dá)到SD，中位OS為4.6個(gè)月。而在DLL3高表達(dá)（免疫組化DLL3≥50%）的患者中，35%例患者達(dá)到CR或PR。
圖1 rovalpituzumab tesirine作用機(jī)制
但是，次年ASCO公布的三線治療SCLC的Ⅱ期研究（TRINITY研究）結(jié)果顯示，Rova T治療有效率僅為16%，遠(yuǎn)低于預(yù)期的40%。即使是DLL3高表達(dá)（DLL3≥75%）的患者，治療有效率僅為18%，OS為6.7個(gè)月。更意外的是，最近Rova T在SCLC二線治療的頭對(duì)頭Ⅲ期研究中（TAHOE研究），在與拓?fù)涮婵档膶?duì)比中，Rova T組OS顯著短于拓?fù)涮婵到M。該研究目前已經(jīng)停止招募患者，給原本期待Rova T可以改變SCLC治療困境的想法潑了冷水。
作為SCLC精準(zhǔn)治療的先驅(qū)，Rova-T還有諸多問(wèn)題需要克服。首先，其主要研究終點(diǎn)OS改善不理想被認(rèn)為與Rova-T的毒性負(fù)荷大有關(guān)。Ⅰ期研究中治療相關(guān)的發(fā)生率為88%，3級(jí)或以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為38%。改進(jìn)抗體偶聯(lián)的藥物或調(diào)整給藥劑量或者給藥方式，可能有助于降低藥物相關(guān)毒副反應(yīng)。其次，既往研究多采用單藥治療效果欠佳，未來(lái)在靶向-化療聯(lián)合、靶向-免疫聯(lián)合、靶向-靶向聯(lián)合（表1）治療能否進(jìn)一步兼顧療效和毒性，值得進(jìn)一步追蹤。最后，盡管從目前幾項(xiàng)研究中看Rova-T治療有效率偏低，但OS（所有患者5.6個(gè)月，DLL3高表達(dá)：6.7個(gè)月）仍優(yōu)于傳統(tǒng)化療（4.7～5.1個(gè)月），因此對(duì)于目前SCLC缺乏標(biāo)準(zhǔn)三線及以上治療的現(xiàn)狀，尤其對(duì)于高表達(dá)DLL3的患者，Rova-T不失為一種選擇。
希望之星：DLL3在SCLC免疫治療中的作用
免疫治療在SCLC的治療中被寄予厚望，隨著PD-1/PD-L1抗體逐步由后線治療向維持、一線治療，由單藥向聯(lián)合治療發(fā)展，標(biāo)志著SCLC正式進(jìn)入免疫治療時(shí)代；SCLC中針對(duì)CAR-T以及靶向NK、巨噬細(xì)胞等各類免疫細(xì)胞的藥物以及免疫調(diào)節(jié)劑的研究，進(jìn)一步豐富了SCLC免疫治療的內(nèi)涵。
目前針對(duì)DLL3的兩項(xiàng)免疫治療均基于“引導(dǎo)T細(xì)胞重新定向”發(fā)揮抗腫瘤作用，包括雙特異性抗體T細(xì)胞銜接免疫療法(BiTE，AMG757療法)，以及嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，也就是我們熟知的CAR-T（AMG119療法）。由于腫瘤免疫逃逸機(jī)制的存在，腫瘤患者體內(nèi)T細(xì)胞其實(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞視而不見(jiàn)，很多研究都嘗試著把這些沉睡的戰(zhàn)士“喚醒”。BiTE抗體能夠同時(shí)靶向T細(xì)胞的CD3分子和SCLC特異性抗原DLL3，使細(xì)胞毒性T細(xì)胞靶定于腫瘤細(xì)胞并激活免疫反應(yīng)（圖2）。CAR-T療法則更為直接，人為地在T細(xì)胞上加入了一個(gè)嵌合抗原抗體——CAR。CAR是一個(gè)人造的融合體：融合了DLL3識(shí)別區(qū)域和內(nèi)部信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)域，由此改造后的T細(xì)胞可以一邊識(shí)別腫瘤抗原，一邊激活T細(xì)胞（圖3）。
圖2 雙特異性抗體T細(xì)胞銜接免疫療法路徑
圖3 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法模式
近期，AMG757和AMG119均已進(jìn)入了Ⅰ期臨床研究階段，目前為止尚未釋出實(shí)質(zhì)性數(shù)據(jù)。雖然對(duì)其結(jié)果抱有無(wú)限遐想，但從既往該類T細(xì)胞免疫治療在實(shí)體腫瘤中的戰(zhàn)績(jī)來(lái)看，其結(jié)果往往不盡如人意，治療效果遠(yuǎn)遜于治療血液腫瘤。究其原因，實(shí)體腫瘤往往具有高度異質(zhì)性，差異化的腫瘤抗原很容易逃過(guò)免疫系統(tǒng)的監(jiān)視；此外，實(shí)體腫瘤內(nèi)惡劣的微環(huán)境，讓免疫細(xì)胞逐漸失活，失去抗腫瘤能力。好在技術(shù)迭代更新總會(huì)帶來(lái)希望，T細(xì)胞免疫療法在實(shí)體腫瘤方面也開(kāi)始曙光初現(xiàn)，例如首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤新生抗原的TCR-T療法已于今年6月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）療法在宮頸癌及黑色素瘤也取得重大突破。此類細(xì)胞療法能否成為撬動(dòng)SCLC治療困境的支點(diǎn)，值得我們拭目以待。
本期作者
王凌偉 教授
博士、主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師，深圳市呼吸疾病研究所副所長(zhǎng)，深圳市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)感染學(xué)組委員，廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸與危重癥學(xué)組委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)感染學(xué)組委員
本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)
僅供醫(yī)務(wù)人員參考
編輯 王文熙 | 責(zé)編 黃慶暉
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