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近日， Alexandra 等人在國際雜志《Cell Metabolism》上發(fā)表了一篇研究報告，這支來自匹茲堡大學(xué)的研究團(tuán)隊在實驗室中利用iPSC技術(shù)成功發(fā)現(xiàn)去乙酰化酶sirtuin-1 (SIRT1) 在整個非酒精性脂肪肝（NAFLD）中起著重要調(diào)節(jié)作用，該研究結(jié)果有望加速開發(fā)肝臟類疾病的新治療方案。

NAFLD是指除酒精和其他明確的損肝因素外所導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積，使得肝功能衰竭。它包括4個階段：單純的脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、肝癌。由NAFLD進(jìn)展性損害導(dǎo)致的肝纖維化相關(guān)的肝終末期衰竭已成為肝移植的第二大主要適應(yīng)癥。目前，肝移植手術(shù)面臨著肝臟短缺、手術(shù)費(fèi)用昂貴以及術(shù)后需終生免疫治療等問題。

由于缺乏有效的NAFLD疾病模型，導(dǎo)致科學(xué)家們對該病的發(fā)展進(jìn)程中的機(jī)制仍不清楚。雖然2011年Wang等人將小鼠肝臟中SIRT1 敲除，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟內(nèi)發(fā)生脂肪變性與SIRT1有關(guān)，但動物疾病模型和人體之間存在種屬差異，即使發(fā)現(xiàn)SIRT1在小鼠體內(nèi)對NAFLD有調(diào)節(jié)作用，也無法準(zhǔn)確判斷其在人體中是否有同樣的機(jī)制。另外，人原代肝細(xì)胞的獲取難度大且費(fèi)用高，不適合用于實驗。因此，iPSC成了本次實驗的最佳選擇。

Alexandra等人的這次研究分兩部分。在第一部分實驗中，他們將敲除SIRT1后的原代細(xì)胞重編程獲得iPSC，然后分化成肝細(xì)胞（iHeps），再將這些缺少SIRT1的iHeps置于含有脂肪酸和鹽酸多西環(huán)素（DOX）的環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)該實驗組中甘油三酯顯著提高、總膽固醇明顯且脂質(zhì)過氧化增加（NAFLD病情發(fā)展的過程中有一個重要的標(biāo)志就是由于脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致氧化應(yīng)激和肝細(xì)胞死亡，這一觀點(diǎn)在2015年Byrne and Targher的實驗中得以充分體現(xiàn)）。此外，他們還檢測了實驗組中新生脂肪的相關(guān)標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)缺少SIRT1的 iHeps 中Srebp1c的表達(dá)顯著增加 （Srebp1c 是新生脂肪生成酶的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）。他們的實驗結(jié)果說明SIRT1 功能的喪失會損害脂肪分解，增加新生脂肪生成，加速肝細(xì)胞中脂肪的蓄積。

目前開發(fā)的很多藥物雖然在小鼠身上有療效，但在臨床試驗中卻常常是無效的。比如，白藜蘆醇，它就能在小鼠模型中發(fā)揮作用，而在人類的臨床試驗中卻并無效果。因此，在第二部分實驗中，Alexandra等人為了更深入探究SIRT1在NASH中的機(jī)制，決定利用iPSC技術(shù)在體外重現(xiàn)人類肝臟炎癥微環(huán)境。

于是，他們以同樣的方式獲得iHeps，然后配合人間充質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等一同構(gòu)建出一個微型肝臟組織，這種微型肝臟在充滿營養(yǎng)液的培養(yǎng)皿里得以維持并發(fā)揮包括代謝在內(nèi)的一些簡單功能。之后，他們又將這個微型肝組織放進(jìn)含有脂肪酸和DOX 的培養(yǎng)基中，在這兩種因子的刺激下獲得NASH疾病模型。

他們用這種模型檢測出白藜蘆醇在NASH的治療中無效，其結(jié)果和白藜蘆醇在人類臨床應(yīng)用上的結(jié)論是一致的。這項實驗的研究者之一Soto-Gutierrez稱在這次實驗中利用iPSC技術(shù)培育出的微型肝臟組織能夠為肝臟類疾病領(lǐng)域的新藥提供一個可靠的藥物試驗平臺。

此次Alexandra等人的研究不僅利用iPSC成功在體外構(gòu)建人體病理肝臟模型，成為展現(xiàn)NAFLD相關(guān)病理變化的關(guān)鍵，還在實驗中發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)SIRT1的表達(dá)可以控制肝臟組織中脂質(zhì)的穩(wěn)定。在這項最近的研究中，iPSC成功幫助研究者在肝臟疾病領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)新的機(jī)制，這充分證明iPSC在新藥開發(fā)領(lǐng)域的重要作用和越來越大的市場需求。

Alexandra Collin de l’Hortet，Kazuki Takeishi，Jorge Guzman-Lepe, et al. Generation of Human Fatty Livers UsingCustom-Engineered Induced Pluripotent Stem Cells with Modifiable SIRT1Metabolism, Cell Metabolism (2019).DOI:10.1016/j.cmet.2019.06.017.