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背景
1. 什么是生存分析？
生存分析是對生存資料（指描述壽命或者一個發(fā)生時間的數(shù)據(jù)）的分析。通俗來講，生存分析可理解為：對于“一個個體能活多久”的這個問題，可通過對某一具有相同特質的群體進行數(shù)據(jù)分析，得到這類人活過一定時間的概率。一個人的生存時間長短與許多因素有關，研究各個因素與生存時間有無關系以及關聯(lián)程度大小，這也是生存分析。而癌癥生存率或生存率統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示了在特定時間內(nèi)某種癌癥存活的人的百分比。癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)通常使用整體5年生存率。
2. 什么是5年生存率？
《衛(wèi)生學大辭典》將5年生存率定義為“指隨訪病人第5年末的累積生存比，是描述多數(shù)慢性病如癌病人等生存經(jīng)歷的常用指標。雖然它是量度各種因素影響病人生存的很有用的指標，但不能認為等價于治愈。使用5年生存率只是習慣，并無特殊優(yōu)點，3年或7年生存率等有同樣的合理性。為了提供解釋5年生存率意義的根據(jù)，和對生存率意義的一般理解，考察病人5年以上的生存經(jīng)歷是必要的”。舉個簡單的例子，如膀胱癌的總體5年生存率為78％，這意味著在所有膀胱癌患者中，每100人中有78人在診斷后五年內(nèi)存活，反過來理解既是在膀胱癌診斷的五年內(nèi)，每100人中就有22人死亡。
3. 為什么要了解癌癥患者的5年生存率？
了解癌癥患者的生存率，梅奧診所給出了2個原因：（1）可幫助醫(yī)生了解患者的預后、將被治愈的機會；（2）輔助制定治療計劃（生存分析數(shù)據(jù)可以顯示具有相同癌癥類型和階段的患者對治療做出的反應情況。使用這些信息以及治療目標來衡量每種治療方案的優(yōu)缺點。例如，如果兩種治療方法給予患者相似的緩解機會，但其中一種有更多的副作用，便可選擇副作用較少的治療方案）。
但生存率存在其限制，例如，其不能為患者提供有關最新治療方法的信息。
4. 肺癌患者的生存率如何？
根據(jù)CA：A?Cancer?Journal?for?Clinicians發(fā)表的《Cancer Statistics, 2019》和《Cancer treatment and survivorship statistics, 2019》報告顯示：肺癌的1年相對生存率從1975年~1977年間的34％增加到2011年~2014年間的47％，主要是因為手術技術和化放療的改善；在美國，肺癌的5年相對生存率為19％，其中男性和女性的5年相對生存率分別為16％和22％；在局部階段僅診斷出16％的肺癌，其5年生存率為56％；肺癌I期患者的5年相對生存率為57％，IV期的5年相對生存率為4％；SCLC的5年相對生存率為6％，低于NSCLC的23％。
對于非小細胞肺癌（NSCLC）患者，中位總生存期和5年生存率在既往研究中上一直很差。引進的新試劑（如免疫檢查點抑制劑）和使用預測性生物標志物改善了晚期/轉移性NSCLC的預后治療。 然而，這些新方法改變長期生存結果的程度尚不確定。免疫治療患者的生存分析也是臨床試驗中研究者關注的重點。
NSCLC O藥和K藥免疫治療的5年生存分析
1. O藥治療NSCLC的5年生存率——來自CA209-003臨床試驗結果
在CA209-003臨床試驗中，270名晚期黑色素瘤（MEL）、腎細胞癌（RCC）或非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受nivolumab（O藥）治療，最近報道了其5年隨訪生存數(shù)據(jù)的二次分析結果，該結果分析了患者的5年生存率以及與5年生存率相關的因素。
CA209-003是一個在美國13個醫(yī)療中心進行的多中心I期、劑量遞增的擴展隊列研究，旨在評估nivolumab用于晚期實體瘤（NSCLC、黑色素瘤、腎癌、結直腸癌、前列腺癌）的療效和安全性，該研究也是目前PD-1抑制劑隨訪時間最長的一項研究。去年6月《Journal of?Clinical?Oncology》雜志發(fā)表了CA209-003研究中NSCLC隊列的5年隨訪數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示：nivolumab單藥治療晚期NSCLC患者的5年生存率為16％（N = 129）；其中鱗狀NSCLC（16％）和非鱗狀NSCLC（15％）的5年生存率相似；在PD-L1表達可檢測的10個5年幸存者中，70％的患者在基線時PD-L1表達≥1％。
在此次擴展列隊的二次分析中，患者接受nivolumab（0.1~10.0 mg / kg）治療，每2周次，每8周為一個療程，治療持續(xù)長達96周，直至患者出現(xiàn)進行性疾病、達到完全緩解（CR）或出現(xiàn)不可接受的毒性作用或要求退出試驗。評估nivolumab的安全性和活性，OS是一個事后終點，且至少隨訪時間58.3個月。納入本次分析的270例患者中，NSCLC患者129例，占比47.8％，其中79 例（61.2%）男性，中位年齡為65歲。生存分析顯示NSCLC患者nivolumab治療的ORR（CR+PR）為17.1％（圖1）；中位持續(xù)反應時間為19.1個月（圖2A）；最低隨訪時間為為58.3個月，mOS為9.9個月（95％CI，7.8~12.4個月）（圖2B）；5年生存率為15.6％ (95% CI, 9.6%~22.9%) 。
圖1 CA209-003中NSCLC患者
接受nivolumab治療的治療反應
圖2 CA209-003中NSCLC患者
接受nivolumab治療的DoR和OS
CA209-003也對5年生存率相關的因素進行了分析：（1）在單變量分析中，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)0（vs ≥1）與5年生存率增加相關（HR，0.53; 95％CI，0.40~0.71）；骨轉移（HR，1.58; 95％CI，1.13~2.20），肝轉移（HR，1.78; 95％CI，1.31~2.41），肺轉移（HR，1.42; 95％CI，1.00~2.01）或內(nèi)臟轉移（HR ，1.78; 95％CI，1.13-2.79）與生存率降低相關；（2）在多變量分析中，在基線存在肝轉移（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P= .02）或骨轉移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P= .04）與5年生存率降低獨立相關；基線腫瘤負荷較大的患者與較低的5年生存率相關；相反，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)0（vs≥1）與5年生存率增加相關（OR，2.74; 95％CI，1.43~5.27; P= .003）（圖3）。
圖3 5年生存率與基線人口統(tǒng)計學和臨床特征之間的關系
2. K藥治療NSCLC的5年生存率——來自KEYNOTE-001臨床試驗結果
KEYNOTE-001研究是K藥治療肺癌公布的首個長期隨訪結果。一線5年生存率23%，二線仍有15.5%。
在KEYNOTE-001中，共有550例局部晚期/轉移性NSCLC患者，其中101例未經(jīng)治療，屬于一線治療患者，449例既往接受過治療，屬于多線治療患者，因此該試驗可以同時評估NSCLC一線多線pembrolizumab治療的長期效果。PD-L1表達使用22C3抗體進行IHC檢測?；颊呙?周靜脈注射pembrolizumab 2mg/kg或每2~3周靜脈注射10mg/kg。研究人員評估了每種免疫相關反應標準的反應。中位隨訪時間為60.6個月（51.8~77.9個月）。主要療效終點為ORR（客觀反應率）、OS（總生存期）和DoR（反應持續(xù)時間）。截至分析時，仍有100名患者存活。60名患者 [14％（14/101）未經(jīng)治療患者+10％（46/449）既往接受過治療患者] 接受了2年或2年以上的pembrolizumab治療。
研究結果顯示（圖4）：
（1）對于未經(jīng)治療的患者，pembrolizumab一線治療的中位OS為22.3個月（95％CI，17.1~32.3個月），5年生存率為23.2％，另外其2年、3年和4年的生存率分別為49.0％、37.0％和31.0％；
（2）對于既往接受過治療的患者，pembrolizumab一線治療的中位OS為10.5個月（95％CI，8.6~13.2個月），5年生存率為15.5％，另外其2年、3年和4年的生存率分別為30.1％，20.9％和18.2％；
（3）Pembrolizumab的療效與PD-L1表達水平密切相關。PD-L1 TPS≥50％ 與較長的OS相關。Pembrolizumab一線治療，PD-L1 TPS≥50％亞組的中位OS為35.4個月（95％CI，20.3~ 63.5個月），5年生存率為29.6％；PD-L1 TPS 1％~49％ 亞組的中位OS為19.5個月（95％CI，10.7~26.3個月），5年生存率為15.7％。而在既往接受過治療的患者中，PD-L1 TPS≥50％亞組的中位OS為15.4個月（95％CI，10.6~18.8個月），5年生存率為25.0％；PD-L1 TPS 1％~49％ 亞組的中位OS為8.5個月（95％CI，6.0 ~ 12.6個月），5年生存率為12.6％；PD-L1 TPS＜1% 亞組的中位OS為 8.6 個月（95％CI，5.5 ~10.6個月），5年生存率為3.5％。
圖4 （A）未經(jīng)治療的患者、（B）既往接受過治療的患者、（C）未經(jīng)治療患者中不同PD-L1 TPS狀態(tài)亞組、
（D）既往接受過治療患者中不同PD-L1 TPS狀態(tài)亞組的OS和5年生存率
Pembrolizumab單藥治療為未接受治療或先前治療的晚期NSCLC的患者提供持久的抗腫瘤活性和高的5年生存率。值得注意的是，PD-L1 TPS≥50％的患者的5年OS率超過25％。Pembrolizumab具有可耐受的長期安全性，幾乎沒有遲發(fā)或新毒性的證據(jù)。
總的來說，CA209-003研究顯示nivolumab單藥治療晚期NSCLC患者的5年生存率為16％，KEYNOTE-001研究顯示pembrolizumab一線治療NSCLC患者的5年生存率為23.2％。此前一直是研究者、患者和醫(yī)生關注的問題——免疫治療能否實現(xiàn)長期獲益，而這兩項臨床研究的長期隨訪結果正式宣告了O藥和K藥在肺癌中長期獲益的現(xiàn)實。
參考文獻
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