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截至目前，全球共有6種免疫檢查點抑制劑獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，包括一種抗CTLA-4單抗，兩種抗PD-1單抗和三種抗PD-L1單抗，臨床已應(yīng)用于治療多種惡性腫瘤（如圖1 所示）。

圖1 已獲批的免疫檢查點抑制劑及其適應(yīng)證

Pembrolizumab是首個獲FDA批準(zhǔn)用于具有特定腫瘤基因特征（生物標(biāo)志物）的廣譜實體瘤的治療藥物。這也是FDA首次批準(zhǔn)基于共同生物標(biāo)志物，而不受限于腫瘤起源部位的腫瘤治療方法。

基于Nivolumab的III期臨床研究（CheckMate -078），中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）受理了Nivolumab在中國的上市申請，目標(biāo)適應(yīng)證為經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌。CheckMate -078是一項以中國患者為主的多國、III期臨床研究，旨在對比Nivolumab與多西他賽在經(jīng)治晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效，研究結(jié)果表明Nivolumab在中國人群中對比標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽具有顯著的總生存獲益。

在未選擇性人群中，單獨使用免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤的有效率其實并不高，僅有10%-30%左右（經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤是個例外，PD-1抑制劑單獨使用的有效率達(dá)60%以上），但由于免疫系統(tǒng)具有記憶性，因此免疫檢查點抑制劑療效持久，可顯著提高患者的生存率，延長患者生存期。

Pembrolizumab的III期臨床試驗Keynote-024研究表明，在PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，與標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療藥物相比，Pembrolizumab延長NSCLC患者中位總生存期超過一倍[30.0個月（95% CI，18.3-未達(dá)到） vs 14.2個月（95%CI , 9.8-19.0）]。

一項基于兩個關(guān)鍵III期臨床試驗（Checkmate-017和Checkmate-057），評估Nivolumab對比多西他賽在經(jīng)治晚期NSCLC患者中的匯總長期生存數(shù)據(jù)分析顯示，在匯總?cè)巳褐?，Nivolumab治療組的長期生存獲益明顯，預(yù)估3年總生存率（OS）達(dá)17%（95%CI：14%-21%），較化療提高了一倍以上[多西他賽治療組為8%（95%CI：6%-11%）]。而Nivolumab的I期劑量范圍研究CA209-003的長期觀察結(jié)果顯示，在經(jīng)治晚期NSCLC患者的預(yù)期5年總生存率達(dá)16%，而從歷史數(shù)據(jù)來看，全球范圍內(nèi)，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率不足5%，PD-1抑制劑將其提高了3倍。

免疫檢查點抑制劑可實現(xiàn)部分患者完全緩解或長期生存，但尚存在較大比例的患者并未從中獲益，研究表明聯(lián)合用藥是克服這一局限的有效方式。近年來，大量免疫檢查點抑制劑與化療、靶向治療、疫苗、放療、免疫調(diào)節(jié)劑及其他治療方式等聯(lián)合用藥的臨床研究正在如火如荼地進(jìn)行，以期為臨床聯(lián)合用藥提供參考和依據(jù)（如圖2所示）。

圖2 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療有效率

聯(lián)合治療可大幅度提高免疫檢查點抑制劑的有效率，Pembrolizumab與化療聯(lián)用后因其出色的表現(xiàn)，已成為非小細(xì)胞肺癌的一線治療方式，Ipilimumab與Nivolumab在黑色素瘤中聯(lián)用也成為黑色素瘤的一線治療選擇。隨著多種新型抗腫瘤療法的發(fā)現(xiàn)，人們已經(jīng)意識到單憑一種機(jī)制的療法無法攻克腫瘤這一頑疾，腫瘤免疫療法的發(fā)展趨勢將是聯(lián)合治療。

接受免疫檢查點抑制劑治療的患者可能會遇到這樣的情況：腫瘤不但沒有縮小，反而增大了，有些患者可能因為恐慌而選擇自行停藥。事實上，患者遇到的可能是一種假象，堅持治療一段時間，腫瘤很可能又會逐漸縮小，這種情況被稱為“假性進(jìn)展”。

短期腫瘤負(fù)荷增加可能是由于免疫抑制劑引起的免疫系統(tǒng)活化，大量的免疫細(xì)胞涌入腫瘤病灶區(qū)域而非腫瘤細(xì)胞生長，而新病灶的出現(xiàn)可能源于基線不可測量病灶發(fā)生免疫細(xì)胞浸潤的局部炎癥反應(yīng)。

以往研究描述了兩種類型的假性進(jìn)展：①早期假性進(jìn)展，12周時出現(xiàn)≥25%增加而下次評估未證實疾病進(jìn)展（PD）；②延遲假性進(jìn)展，12周后出現(xiàn)≥25%增加而下次評估未證實PD。多數(shù)腫瘤負(fù)荷增加后減少的情況屬于早期假性進(jìn)展，延遲假性進(jìn)展的發(fā)現(xiàn)可能是因為測量變異，并不是真正的假性進(jìn)展。

治療12周或是評價相應(yīng)療效的關(guān)鍵時間點，12周時評估PD有助于篩選PD-1抑制劑治療有效的患者，減少假性進(jìn)展的誤判。盡管假性進(jìn)展是免疫治療的獨特反應(yīng)模式，它需要更為詳細(xì)精確的定義。目前評估療效決策臨床時仍需結(jié)合實際，謹(jǐn)慎考慮，必要時進(jìn)行替代治療。

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