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臨床信息：患者，男性，6歲；身材矮??；易摔倒；構(gòu)音不清；智力正常；MRI：雙側(cè)基底節(jié)對稱異常信號。

檢測內(nèi)容：全外顯子組測序

本全外顯子組基因檢測針對人類基因組的外顯子組的全部區(qū)域，覆蓋20000多個基因，涵蓋85%以上的人類遺傳性疾病。檢測范圍包括基因編碼區(qū)單核苷酸位點(diǎn)變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突變類型。

檢出與臨床表型相關(guān)的致病性的變異：GFAP基因c.C262T:p.R88C雜合變異

變異基因解讀：

注：“.”：無注釋；蛋白預(yù)測：Revel評分>0.5提示可能有害；人群頻率：gnomAD_exome_EAS。

OMIM表型簡介：

變異位點(diǎn)一代驗(yàn)證

受檢者：

結(jié)果顯示該位點(diǎn)為雜合變異

（GFAP:NM_001131019:exon1:c.C262T:p.R88C）

受檢者之父：

結(jié)果顯示該位點(diǎn)為無變異

（GFAP:NM_001131019:exon1:c.C262T:p.R88C）

受檢者之母：

結(jié)果顯示該位點(diǎn)為無變異

（GFAP:NM_001131019:exon1:c.C262T:p.R88C）

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一、亞歷山大病

亞歷山大病是一種進(jìn)行性的腦白質(zhì)疾病，主要影響嬰兒和兒童，并且具有不同的預(yù)期壽命。晚發(fā)型的臨床病程較慢。嬰兒型包括約42％的受累的個體，幼年型約22％，成人型約33％。新生兒型也被有被發(fā)現(xiàn)。

新生兒型導(dǎo)致兩年內(nèi)嚴(yán)重殘疾或死亡，特征包括癲癇發(fā)作、腦積水、嚴(yán)重運(yùn)動和智力殘疾, 以及CSF蛋白濃度升高，MRI顯示基底神經(jīng)節(jié)和小腦嚴(yán)重的白質(zhì)異常。

嬰兒型在出生后的頭兩年通常出現(xiàn)進(jìn)行性精神運(yùn)動性遲緩，伴有特征性發(fā)育標(biāo)志的喪失，大腦畸形，額葉凸起和癲癇發(fā)作。其他研究結(jié)果包括反射亢進(jìn)和錐體束征，共濟(jì)失調(diào)，并且偶有繼發(fā)于導(dǎo)水管狹窄的腦積水。受影響的兒童可存活數(shù)周至數(shù)年。

青少年型通常在4歲至10歲之間, 偶爾出現(xiàn)在十多歲出現(xiàn)癥狀。異常表型可能包括延髓/假性球狀體征，共濟(jì)失調(diào)，智力功能逐漸喪失，癲癇發(fā)作，正常頭畸形，巨腦癥以及呼吸問題。存活時間可從青少年到20歲-30歲不等。

成人型的臨床表現(xiàn)差異最大。

二、流行病學(xué)和外顯率

亞歷山大病被認(rèn)為是罕見的; 實(shí)際流行率數(shù)據(jù)尚未報(bào)道。自第一個受累的個體的描述以來，已報(bào)道超過550個病例。已經(jīng)在293個報(bào)道的個體中證實(shí)了GFAP致病變異的存在。

嬰兒和青少年型的個體的外顯率似乎接近100％。在某些情況下，臨床可變的表現(xiàn)度可能表現(xiàn)成不完全外顯率。

三、臨床特征

亞歷山大病的臨床表現(xiàn)是非特異性的, 取決于發(fā)病的年齡。對于具有以下臨床和神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的個體，應(yīng)懷疑亞歷山大病的診斷:

按報(bào)告年齡分列的臨床結(jié)果

1. 2歲以下兒童可以表現(xiàn)為進(jìn)行性精神運(yùn)動遲緩，發(fā)育退化，巨腦畸形，前額凸起，癲癇發(fā)作，錐體征，共濟(jì)失調(diào)，以及繼發(fā)于導(dǎo)水管狹窄的偶發(fā)性腦積水。

2. 2至10歲的兒童, 直至十多歲可以表現(xiàn)為延髓/假性球狀體征，鼻腔發(fā)音，下肢痙攣，共濟(jì)失調(diào)，智力功能逐漸喪失，癲癇發(fā)作，腦癱和呼吸問題。 

3. 成人可以表現(xiàn)為延髓/假球標(biāo)，錐體束征，小腦體征，自主神經(jīng)功能障礙，睡眠障礙，步態(tài)障礙，偏癱/偏癱或四肢癱瘓/四肢癱瘓，癲癇發(fā)作和復(fù)視。

神經(jīng)影像的發(fā)現(xiàn)

通過對217名患有白質(zhì)腦病的MRI研究的多機(jī)構(gòu)回顧性調(diào)查[van der Knaap et al ]，有人提出，以下五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中有四項(xiàng)的存在，可以確認(rèn)為基于MRI診斷的的亞歷山大?。?/span>

1. 以額葉為主的廣泛腦白質(zhì)異常

2. 腦室周緣在T1加權(quán)像呈高信號而在T2加權(quán)像呈低信號

3. 基底神經(jīng)節(jié)和丘腦的異常可能包括以下任何一種情況:

① 腦組織信號增強(qiáng)和水腫

② 萎縮

③ T2加權(quán)圖像上的信號強(qiáng)度升高或降低

4. 腦干異常, 特別是累及髓質(zhì)和中腦

5. 以下一項(xiàng)或多項(xiàng)對比增強(qiáng)（心室內(nèi)膜，腦室周緣，額葉白質(zhì)，視交叉，穹窿，基底神經(jīng)節(jié)，丘腦，齒狀核，腦干）

Rodriguez et al 確定在MRI上表現(xiàn)出這些典型癥狀的個體更有可能通過分子遺傳學(xué)檢測（molecular genetic testing）..檢測確診亞歷山大病。

對具有分子診斷確定為亞歷山大病患者的研究，發(fā)現(xiàn)了這些患者有更多的MRI異常表現(xiàn)，包括以下非典型MRI發(fā)現(xiàn):

① 后顱窩結(jié)構(gòu)的大范圍或孤立的受累

② 多灶性腫瘤樣腦干病變和腦干萎縮

③ 涉及基底神經(jīng)節(jié)和/或丘腦的輕微，彌漫性信號變化

④ 沿心室壁的類似花環(huán)的特征

⑤ 對比度增強(qiáng)的特征模式

⑥ 任何其他提示該病但并不符合嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)現(xiàn)

四、鑒別診斷

亞歷山大病常常與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病有相同的臨床表現(xiàn)。通常在對于出現(xiàn)巨腦畸形，發(fā)育遲緩，痙攣和癲癇發(fā)作的嬰兒，或者以腦干病變和痙攣為主，伴有或不伴有巨腦畸形或癲癇的較年長的患者進(jìn)行鑒別診斷時，要考慮到亞歷山大病。

由于它們的非特異性，亞歷山大病的癥狀和體征可能容易與有機(jī)酸尿癥、溶酶體貯積癥、氧化物酶體生物發(fā)生障礙（ peroxisomal biogenesis disorders）和Zellweger綜合征（Zellweger syndrome spectrum）系列疾病相混淆。在I型戊二酸尿癥和50％的L-2羥基戊二酸尿癥患者中，早期加速的頭部生長可能發(fā)生在在神經(jīng)系統(tǒng)退化病變之前。即使沒有癲癇發(fā)作，也應(yīng)該認(rèn)真考慮海綿狀腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（Canavan disease）。在亞歷山大病患者，針對其他疾病的實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果是正常的。

腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

MRI研究可以幫助鑒別腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。連續(xù)影像檢測研究中發(fā)現(xiàn)，亞歷山大病患者的前額有顯著的腦白質(zhì)，伴隨著進(jìn)行性脊髓髓鞘磷脂減少，與其他腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和巨腦畸形患者的MRI發(fā)現(xiàn)形成對比。后者受影響的個體可能具有腦干和小腦受累的基底神經(jīng)節(jié)高信號。X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（X-linked adrenoleukodystrophy）患者的白質(zhì)受累在頂葉和枕葉中最嚴(yán)重并向前部擴(kuò)展。在患有芳基硫酸酯酶A缺乏（arylsulfatase A deficiency）（異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良），克拉伯病?（Krabbe disease）和海綿狀腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（Canavan disease）的患者中，觀察到腦白質(zhì)病變從弓形纖維開始向心擴(kuò)散。另見腦白質(zhì)營養(yǎng)不良概述（Leukodystrophy Overview）。

皮質(zhì)下囊腫的巨腦白質(zhì)腦病(MLC)?Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts(MLC)

MLC的特征是在出生后第一年頭部生長加速，導(dǎo)致巨頭畸形（頭圍超過平均值4-6 SD），并且總運(yùn)動能力的輕度延減退，隨后緩慢進(jìn)展為共濟(jì)失調(diào)和痙攣性下肢癱瘓。癲癇發(fā)作雖然很常見，但很輕微。認(rèn)知水平處于低于正常范圍。肌張力障礙，構(gòu)音障礙和手足徐動癥可出現(xiàn)在20+歲和30+歲。腦部MRI顯示彌漫性腦白質(zhì)腫脹伴有皮質(zhì)下囊腫，特別是在額顳區(qū)。在老年人中，觀察到腦室擴(kuò)大和彌漫性皮質(zhì)萎縮。當(dāng)與MLC1的雙等位基因的致病變異相關(guān)時，經(jīng)典的MLC表型被稱為MLC1;當(dāng)由HEPACAM中的雙等位基因致病變異引起發(fā)病時，它被稱為MLC2A。MLC1和MLC2A以常染色體隱性遺傳。與HEPACAM的雜合的突變相關(guān)的變異型表型被稱為MLC2B并且以常染色體顯性遺傳。新發(fā)致病變異很常見。MLC1中的致病變異在大約75％的具有典型MRI變化的MLC患者中觀察到；HEPACAM中的致病變異約為20％。

五、疾病管理

初步診斷后的評價

為了確定亞歷山大病的患病程度及個性化的診斷需求，建議進(jìn)行以下評估：

1.完成神經(jīng)系統(tǒng)評估

2.正式的，適合年齡的發(fā)育評估

3.使用病史，生長測量和胃腸道檢查（如果需要）評估喂養(yǎng)/進(jìn)食，消化問題（包括便秘和胃食管反流）和營養(yǎng)狀況

4.錄像/腦電圖監(jiān)測，以獲得有關(guān)癲癇發(fā)作和抗癲癇藥物需求的確切信息

5.對老年患者進(jìn)行心理評估，以確定他們對疾病及其后果的認(rèn)識和理解

6.檢查可能的脊柱側(cè)凸

7.評估家庭和社會結(jié)構(gòu)，以確定是否有足夠的支持系統(tǒng)

8.咨詢臨床遺傳學(xué)家和/或遺傳咨詢師

六、臨床治療

目前亞歷山大病沒有特定的治療方法。

支持性治療：包括對一般護(hù)理，營養(yǎng)需求，并發(fā)感染抗生素治療以及用于控制癲癇發(fā)作的抗癲癇藥物（AED）的關(guān)注，學(xué)習(xí)障礙和其他認(rèn)知障礙的解決方案同沒有亞歷山大病的人一樣。

學(xué)習(xí)障礙和其他認(rèn)知障礙的解決方案同沒有亞歷山大病的人一樣。

當(dāng)評估顯示需要采取適應(yīng)性措施以最大化力量和運(yùn)動能力時，需要進(jìn)行物理和職業(yè)治療。

七、預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥

1.對有嚴(yán)重喂養(yǎng)困難的人進(jìn)行吞咽研究和營養(yǎng)干預(yù)（即胃造口管置入）

2.語音評估，以確定適合干預(yù)的問題，如輔助通信設(shè)備

3.早期識別異常音調(diào)和脊柱問題（即脊柱側(cè)凸），以防止長期并發(fā)癥 

八、監(jiān)測

根據(jù)年齡的不同，應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)定期檢查受累的個體，特別注意生長，營養(yǎng)攝入，骨科和神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)，胃腸功能，力量和活動能力，溝通技巧和心理并發(fā)癥。

參考信息：

[1] Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.

[2] Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics[J].Genet Med. 2017 Feb;19(2):249-255.

[3] 王秋菊, 沈亦平, 鄔玲仟,等. 遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南[J]. 中國科學(xué):生命科學(xué), 2017(6).

[4] Yu-Wai-Man P, et al.Multi-system neurological disease is common in patients with OPA1 mutations.Brain. 2010 Mar;133(Pt 3):771-86.

[5]https://genereviews.nrdrs.org.cn/paper/paper?code=34c056e889fe5a29229198fe34bc6c1d