本文作者：
宋洋柳、盛偉、黃國(guó)英
作者單位：
復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心血管中心
本文編輯：
李永軍
推文編輯：
李永軍
【摘要】NOTCH信號(hào)通路是一種進(jìn)化上高度保守的信號(hào)通路，它通過(guò)在鄰近細(xì)胞間傳導(dǎo)信號(hào)而調(diào)節(jié)各種細(xì)胞生理過(guò)程，能夠決定細(xì)胞命運(yùn)，細(xì)胞發(fā)育、分化、增殖、凋亡、黏附和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。NOTCH途徑幾乎涉及心臟發(fā)育的各個(gè)方面，包括心臟命運(yùn)決定，原始心臟的模式化和心臟形態(tài)發(fā)育，在心臟發(fā)育和出生后心臟穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，NOTCH通路傳導(dǎo)異常和NOTCH信號(hào)元件突變與一系列先天性心臟缺陷密切相關(guān)，此外，NOTCH信號(hào)通過(guò)促進(jìn)心肌再生，保護(hù)缺血心肌，誘導(dǎo)血管生成和負(fù)調(diào)節(jié)心臟成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化來(lái)修復(fù)心肌損傷。該文將重點(diǎn)探討NOTCH信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物心臟中的作用及其在先天性心臟病中的研究進(jìn)展。
【關(guān)鍵詞】NOTCH信號(hào)通路；先天性心臟??；心臟發(fā)育；基因突變
基金項(xiàng)目：
國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（YFC1000500）；
國(guó)家自然科學(xué)基金(81570282, 81570283)
NOTCH signaling pathwayin congenital heart disease
【Abstract】 The NOTCH signaling pathway is an evolutionarily highly conserved signaling pathway that regulates various cellular physiological processes by conducting signals between adjacent cells, and important for deciding cell fate, cell development, differentiation, proliferation, apoptosis, adhesion, and epithelial-to-mesenchymal transition. The NOTCH pathway involves almost all aspects of cardiac development, including cardiac fate decisions, primitive heart patterning, and cardiac morphogenesis, which play a crucial role in cardiac development and postnatal cardiac homeostasis. The study found that the conduction abnormality of the NOTCH pathway and the mutation of the NOTCH signal components are closely related to a series of congenital heart defects. Furthermore, NOTCH signaling can repair myocardial injury by promoting myocardial regeneration, protecting ischemic myocardium, inducing angiogenesis, and negatively regulating cardiac fibroblast-myofibroblast transformation. This article will focus on the role of NOTCH signaling pathways in mammalian hearts and its advances in congenital heart disease.
【Key words】NOTCH signalingpathway; CHD; Cardiac development; Gene mutation
Fund program: NationalKey Research and Development Program of China（2016YFC1000500）；NationalNatural Science Foundation of
1917 年，Morgan 等在果蠅體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)NOTCH 基因，該基因的部分功能缺失會(huì)導(dǎo)致果蠅的翅膀邊緣缺刻。NOTCH信號(hào)通路是一種系統(tǒng)發(fā)育上保守的信號(hào)傳導(dǎo)途徑[1]，通過(guò)各個(gè)組分的糖基化、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸差異和泛素化依賴性的降解來(lái)調(diào)節(jié)。NOTCH信號(hào)通路在相鄰細(xì)胞間，通過(guò)提供有效的信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)決定，細(xì)胞發(fā)育、分化、增殖、凋亡、黏附和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）。此外，NOTCH信號(hào)參與哺乳動(dòng)物心臟發(fā)育過(guò)程中房室管、主動(dòng)脈瓣、心室和流出道的發(fā)育，可促進(jìn)心肌再生、保護(hù)心肌免受缺血損傷，誘導(dǎo)血管生成，抑制心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[2]。作為心臟發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，NOTCH信號(hào)表達(dá)和功能異常導(dǎo)致多種心臟疾病。
先天性心臟病（congenitalheart disease, CHD）是最常見(jiàn)的先天性出生缺陷，其發(fā)病率與病死率位居?jì)胗變悍歉腥拘约膊〉氖孜弧Ｒ延邢嚓P(guān)報(bào)道指出，NOTCH信號(hào)元件中的突變導(dǎo)致人類和小鼠的先天性心臟病[3]。本文將重點(diǎn)探討NOTCH信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物心臟中的作用及其在先天性心臟病中的研究進(jìn)展。
1 NOTCH信號(hào)通路概述
NOTCH信號(hào)通路的核心要素包括NOTCH受體、Delta-Serrate-Lag2配體（DSL蛋白）、CSL DNA結(jié)合蛋白，以及其他的效應(yīng)物和NOTCH的調(diào)節(jié)分子等[4]。NOTCH信號(hào)的產(chǎn)生是通過(guò)相鄰細(xì)胞的NOTCH配體與受體相互作用，NOTCH蛋白經(jīng)過(guò)三次剪切，由胞內(nèi)段(NOTCH intracellular domain, NICD)釋放入胞質(zhì)，并進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子CSL結(jié)合,形成NICD/CSL轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，從而激活Hes、Hey、HERP等堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basichelix-loop-helix, bHLH)轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因，發(fā)揮生物學(xué)作用。
1.1 NOTCH信號(hào)通路的組成元件 NOTCH信號(hào)通路由NOTCH受體、NOTCH配體及細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)器分子三部分組成[4]。（1）哺乳動(dòng)物細(xì)胞含有4種NOTCH同源受體，分別為NOTCH1-4。NOTCH受體，屬于I型跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成。胞外域包含29-36個(gè)串聯(lián)的表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)序列及3個(gè)富含半胱氨酸的LNR重復(fù)序列(linNOTCH repeats，LNR)，其主要功能是和配體結(jié)合并啟動(dòng)NOTCH通路。胞內(nèi)區(qū)主要包含5個(gè)部分：與CBF1結(jié)合的1個(gè)RAM(RBPJ kappa associated molecular)區(qū)，介導(dǎo)NOTCH與其他蛋白質(zhì)之間相互作用的6個(gè)錨蛋白重復(fù)序列(ankyrin repeats，ANK)，2個(gè)核定位信號(hào)(nuclear localization signal，NLS)，1個(gè)翻譯啟動(dòng)區(qū)(translational active domain，TAD)，以及與NOTCH受體降解有關(guān)的1個(gè)PEST區(qū)。（2）NOTCH配體又被稱為DSL蛋白，包括Deltalike(DLL1，DLL3，DLL4)，Jagged1和Jagged2共5種[5]，是一種含保守分子結(jié)構(gòu)的跨膜蛋白，包含一個(gè)氨基末端，胞外區(qū)包含數(shù)量不等的EGF-R結(jié)構(gòu)域和DSL結(jié)構(gòu)域（富含半胱氨酸）。（3）CSLDNA結(jié)合蛋白是NOTCH信號(hào)通路的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)器分子。CBF-1在哺乳動(dòng)物中叫RBP-Jκ，是NOTCH信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄抑制因子，它識(shí)別并結(jié)合NOTCH下游基因的啟動(dòng)子上特定的DNA序列(GTGGGAA)。NOTCH的胞內(nèi)區(qū)能通過(guò)其RAM和ANK結(jié)構(gòu)域與CBF-1相互作用使轉(zhuǎn)錄激活。
1.2 NOTCH 信號(hào)通路的激活與調(diào)控 NOTCH信號(hào)通路的經(jīng)典活化途徑又稱為CBF-1/RBP-Jκ依賴途徑，該活化過(guò)程經(jīng)過(guò)三次酶解。第1個(gè)裂解點(diǎn)胞外區(qū)S1位點(diǎn)，在高爾基內(nèi)furin樣轉(zhuǎn)化酶(furin-like convertase)的作用下發(fā)生裂解，產(chǎn)生胞外區(qū)NEC和跨膜片段NTM2兩個(gè)亞基，二者通過(guò)非共價(jià)鍵相互結(jié)合，形成異二聚體形式的NOTCH受體，位于細(xì)胞膜表面。第2個(gè)裂解點(diǎn)S2位點(diǎn)與配體結(jié)合后，在金屬蛋白酶/腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)換酶（TNF-α converting enzyme，TACE)作用下裂解為2個(gè)片段，N端裂解產(chǎn)物(胞外區(qū))被配體表達(dá)細(xì)胞吞噬，而C端裂解產(chǎn)物進(jìn)一步在跨膜區(qū)的第3個(gè)裂解點(diǎn)S3處經(jīng)蛋白復(fù)合體[主要包括γ-分泌酶(γ-secretase)，突變型早老素(presenilin)和各種的輔因子]所裂解，釋放NOTCH蛋白的活化形式NICD[6]。NICD進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)RAM域和cdc/ankyrin重復(fù)序列結(jié)合CSL蛋白并募集核轉(zhuǎn)錄激活蛋白家族MAML(mastermind-like)，形成三元復(fù)合轉(zhuǎn)錄激活物（NICD-CSL-MAML)后，NOTCH靶基因轉(zhuǎn)錄編碼Hes和Hey等bHLH家族轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)下游基因表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞分化。MAML募集組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300（HDAC），使組蛋白乙酰化，NICD與CSL蛋白的結(jié)合使CSL蛋白由轉(zhuǎn)錄抑制物轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄激活物，從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。除經(jīng)典NOTCH-CSL途徑，NOTCH通路還存在CSL非依賴型通路。此類通路通過(guò)一種胞漿內(nèi)銜接蛋白Deltex與NOTCH通路的ANK序列結(jié)合，介導(dǎo)一系列生物學(xué)功能。
NOTCH信號(hào)通路的調(diào)節(jié)方式主要有相互作用和蛋白水解兩種。在胞外水平，第一種是通過(guò)與NOTCH的胞外段相互作用，影響NOTCH受體與配體的正常結(jié)合，進(jìn)而影響信號(hào)的傳導(dǎo)。另一種是在金屬蛋白酶的作用下產(chǎn)生受體和配體的活性片段，通過(guò)影響受體和配體的結(jié)合調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)，如：Kuzbanian、Fhrin等。在胞內(nèi)水平，調(diào)控因子主要包括Presenilins蛋白酶、Deltex蛋白以及膜相關(guān)蛋白numb。
2 NOTCH信號(hào)通路與CHD
2.1 NOTCH信號(hào)通路在心臟發(fā)育過(guò)程中的調(diào)節(jié)作用 NOTCH信號(hào)通路能夠調(diào)控心臟中胚層的預(yù)構(gòu)型。在原腸期胚胎中，在雌激素受體9和轉(zhuǎn)錄因子GATA4的協(xié)助下，NOTCH調(diào)節(jié)早期心臟發(fā)育心臟規(guī)范的時(shí)機(jī)，這對(duì)于正常心臟發(fā)育至關(guān)重要[7]。此外，在心內(nèi)膜譜系中，Delta4，NOTCH1和NOTCH4的轉(zhuǎn)錄始于原腸胚形成早期，而HRT1和HRT2在心臟發(fā)育的不同階段在心內(nèi)膜或心肌中表達(dá)。NOTCH1，NOTCH2和Delta-like1是確定胚胎左右軸和心臟管適當(dāng)循環(huán)所必需的。最近的研究表明，miR-34a通過(guò)調(diào)節(jié)NOTCH信號(hào)通路，下調(diào)NOTCH1增加了患CHD的風(fēng)險(xiǎn)[8]。NKX2-5突變通過(guò)引起BMP/ NOTCH介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中的失調(diào)從而導(dǎo)致先天性心臟缺陷[9]?？傊?，這些研究揭示了NOTCH信號(hào)通路在心臟發(fā)育的整個(gè)過(guò)程中的重要作用。
房室管是分離心房和心室血流的重要結(jié)構(gòu)，NOTCH信號(hào)的改變導(dǎo)致房室管發(fā)育異常。骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogeneticprotein-2, BMP2）和轉(zhuǎn)錄因子T-box2在房室管形成過(guò)程中均有特異性表達(dá)。心肌細(xì)胞中BMP2的缺陷引起房室管發(fā)育不良。T-box2是BMP2的下游靶標(biāo)，能夠促進(jìn)房室管表達(dá)腔室特異性心肌基因。NOTCH信號(hào)通過(guò)Hairy/增強(qiáng)子與YRPW基序（Hey）基因調(diào)控BMP2/ T-box 2途徑調(diào)控房室管發(fā)育[10]。在房室管形成之后，房室管內(nèi)的部分心內(nèi)膜細(xì)胞經(jīng)歷EMT，這是瓣膜早期發(fā)育期間的必需步驟?；|(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2, MMP-2）促進(jìn)EMT生成的細(xì)胞遷移到心臟墊。NOTCH信號(hào)傳導(dǎo)失活通過(guò)MMP-2水平來(lái)抑制EMT發(fā)生[11]。VE-鈣黏蛋白是一種內(nèi)皮特異性粘附連接蛋白，能夠維持內(nèi)皮細(xì)胞完整性。Snail是黏附連接蛋白的調(diào)節(jié)因子。NOTCH信號(hào)能夠通過(guò)Snail介導(dǎo)VE-鈣黏蛋白抑制EMT啟動(dòng)NOTCH信號(hào)通路，還可以通過(guò)下調(diào)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子途徑來(lái)誘導(dǎo)EMT。此外，NOTCH信號(hào)通路與PI3K/ Akt信號(hào)通路相互作用，磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合酶，并在房室管內(nèi)啟動(dòng)EMT[12]。
神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白Neuregulin1-ErbB2/4，肝配蛋白EphrinB2/4和骨形態(tài)發(fā)生蛋白10（bone morphogenetic protein-10, BMP10）是心室小梁形成所必需的關(guān)鍵因子。NOTCH突變個(gè)體中，Neuregulin1，EphrinB2和BMP10表達(dá)缺陷。NOTCH信號(hào)通過(guò)誘導(dǎo)BMP10和EphrinB2/4表達(dá)促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖、分化和成熟[13]。流出道是將心室連接到升主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈，并且形成主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈瓣，主動(dòng)脈弓和流出道隔膜的胚胎結(jié)構(gòu)。Jagged1在主動(dòng)脈弓發(fā)育期間傳播平滑肌細(xì)胞分化波，促進(jìn)動(dòng)脈壁的集合[14]。此外，NOTCH1和NOTCH4的表達(dá)僅限于內(nèi)皮細(xì)胞，而NOTCH2和NOTCH3則主要在血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)。他們的靶基因Hey1和Hey2都在血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，且能夠調(diào)節(jié)主動(dòng)脈弓的形成?？偠灾?，這表明NOTCH信號(hào)在流出道發(fā)育中扮演著多重關(guān)鍵的角色[15]。
NOTCH信號(hào)能夠調(diào)節(jié)冠狀血管形態(tài)發(fā)生。NOTCH信號(hào)元件是冠狀血管發(fā)育期間血管壁成熟所必需的蛋白，在整個(gè)心外膜-心外膜冠狀動(dòng)脈轉(zhuǎn)變期中差異表達(dá)[16]。心外膜中RBP-Jκ的缺失將導(dǎo)致冠狀靜脈和動(dòng)脈病變的病變部位增大。NOTCH信號(hào)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）協(xié)同作用，調(diào)節(jié)心外膜衍生細(xì)胞的冠狀動(dòng)脈平滑肌分化，促進(jìn)功能性冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)的形成[17]。
此外，NOTCH信號(hào)能夠調(diào)節(jié)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，特別是房室結(jié)的功能。NOTCH信號(hào)的抑制阻礙了房室結(jié)的正常發(fā)育，導(dǎo)致傳導(dǎo)慢的細(xì)胞選擇性地流失。NOTCH信號(hào)的激活可誘導(dǎo)心室預(yù)激，這是一種致命性心律失常疾病Wolff-Parkinson-White綜合征的特征之一[18]。因此，房室傳導(dǎo)障礙與NOTCH信號(hào)通路中的功能障礙密切相關(guān)。
2.2 NOTCH信號(hào)通路突變與先天性心臟缺陷 二葉式主動(dòng)脈瓣（bicuspid aortic valve disease, BAV）是最常見(jiàn)的先天性心臟缺陷，占一般人群的1％至2％[19]。BAV可導(dǎo)致心血管并發(fā)癥，如鈣化瓣膜病（calcific aortic valve disease, CAVD），狹窄和瓣膜功能障礙。目前該病癥相關(guān)基因的報(bào)道較少，且已知的基因僅能解釋少數(shù)患者的疾病。2005年，GargV等首次發(fā)表文章指出了CHD中NOTCH1基因突變的情況。在2個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)了截短的NOTCH1突變，其成員出現(xiàn)各種主動(dòng)脈和心臟異常，包括BAV、CAVD、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、胸主動(dòng)脈瘤（thoracic aortic aneurysm, TAA）、法洛四聯(lián)癥（tetralogy of Fallot, TOF）、室間隔缺損（ventricular septal defect, VSD）、二尖瓣閉鎖、左心發(fā)育不全綜合征（hypoplastric left heart syndrome, HLHS）和右心室雙出口。隨后出現(xiàn)了一系列跟進(jìn)報(bào)告，指出了NOTCH1變異和BAV、BAV/ TAA、HLHS以及主動(dòng)脈瓣狹窄之間的關(guān)聯(lián)[20-24]。這些報(bào)告中鑒定出的大多數(shù)變異是錯(cuò)義變體，不能在EGF樣結(jié)構(gòu)域中取代或產(chǎn)生關(guān)鍵的半胱氨酸或其他保守殘基。2016年，對(duì)僅限于主動(dòng)脈瓣狹窄、BAV、主動(dòng)脈縮窄和HLHS的428例CHD先證者進(jìn)行大規(guī)模篩查，鑒定出14個(gè)NOTCH1突變，包括剪接突變，截短突變和整個(gè)基因缺失[25]。幾種NOTCH1小鼠模型中的研究表明，NOTCH1的純合敲除導(dǎo)致血管缺陷引起胚胎致死，表明NOTCH信號(hào)在早期心血管發(fā)育中的重要作用。No3-null背景上的雜合NOTCH1，表現(xiàn)出顯著的BAV高外顯率。NOTCH1的內(nèi)皮特異性缺失有助于BAV的發(fā)展[26]。內(nèi)皮細(xì)胞DLL4對(duì)于EMT是必需的，而心內(nèi)膜Jagged1是EMT后階段適當(dāng)緩沖形成的必要條件[27]。主動(dòng)脈瓣膜的鈣化研究表明，永生化NOTCH1+/-主動(dòng)脈瓣膜間質(zhì)細(xì)胞類似肌成纖維細(xì)胞樣表型，表達(dá)較高量的營(yíng)養(yǎng)不良鈣化介質(zhì)[28]。最近的研究表明NOTCH1（NOTCH1+/-）的雜合性缺失在129SV背景下導(dǎo)致TAA發(fā)生，這種現(xiàn)象在混合背景下沒(méi)有觀察到（C59B16,129SV,BTBR）。
Adams-Oliver綜合征（Adams-Oliver syndrome,AOS）是一種罕見(jiàn)的發(fā)育障礙，特征是頭皮頂端發(fā)育不全和橫向末端肢體缺損。大約20％的AOS患者患有冠心病，包括瓣膜和心室異常，房間隔缺損（atrial septal defect, ASD）和TOF。AOS的常染色體顯性遺傳形式由ARHGAP31，RBP-Jκ，NOTCH1或DLL4的突變引起。常染色體隱性形式由DOCK6或EOGT中的隱性突變引起[29-30]。RBP-Jκ，NOTCH1，DLL4和EOGT是NOTCH路徑的組成部分,因此，NOTCH途徑在AOS發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。NOTCH1，DLL4或RBP-Jκ（雜合子）敲除小鼠的表型主要是心臟和血管，包括的小梁受損，心臟循環(huán)缺陷，動(dòng)靜脈畸形和心內(nèi)膜墊發(fā)育不良。
上述研究表明NOTCH1中的截短突變導(dǎo)致廣泛的CHD，其特征在于不完全外顯率和可變表達(dá)。NOTCH1中錯(cuò)義變體的致病潛力并不確定，有待進(jìn)一步研究。常見(jiàn)的病理生理機(jī)制是BAV和CHD的基礎(chǔ)，其中BAV是更嚴(yán)重的左心室流出道畸形的輕微形式。
Alagille綜合征（Alagille syndrome, ALGS）是一種多系統(tǒng)疾病，其特征包括膽汁淤積性肝病，心臟異常，眼部異常，骨骼缺陷和特征性顱面。大約94％的ALGS患者患有心臟結(jié)構(gòu)性畸形的表型，包括TOF、VSD、ASD、主動(dòng)脈瓣狹窄和主動(dòng)脈縮窄。在絕大多數(shù)患者中（94％-96％），其表型是由Jagged1突變引起，而NOTCH2突變可以解釋1％到2％的病例，此外HRT2和Hey2位點(diǎn)的突變也與ALGS相關(guān)[31-32]。迄今為止，已報(bào)道Jagged1中超過(guò)400個(gè)突變導(dǎo)致ALGS。在7％的ALGS患者中，鑒定出該基因的大量缺失。在其余患者中，鑒定了Jagged1的截短和錯(cuò)義突變，但該基因中未發(fā)現(xiàn)特定的突變熱點(diǎn)。NOTCH2突變涉及錯(cuò)義突變，替代EGF-like結(jié)構(gòu)域內(nèi)的半胱氨酸殘基，移碼，剪接和無(wú)義突變。盡管鑒定的NOTCH2突變攜帶者數(shù)量有限，但可以觀察到一些基因型-表型相關(guān)性。與Jagged1突變攜帶者相比，NOTCH2先證者似乎不常出現(xiàn)心臟異常，骨骼缺陷和特征性面部，而這些是Jagged1突變攜帶者中廣泛存在的表型，可能是由于Jagged1還能夠結(jié)合其他NOTCH受體。研究表明，ALGS的外顯率降低且其表達(dá)顯著變化。Jagged1和NOTCH2在ALGS發(fā)展中的確切作用目前尚不清楚，但現(xiàn)有的假設(shè)認(rèn)為ALGS主要是血管病變，因?yàn)檠墚惓Ｊ瞧鋸V泛特征，而NOTCH信號(hào)傳導(dǎo)在血管生成中起重要作用。Jagged1敲除小鼠胚胎致死且血管缺陷。相比之下，Jagged1雜合小鼠可存活，但不顯示心血管表型。Jagged1和NOTCH2的HI組合確實(shí)能夠?qū)е露嘞到y(tǒng)缺陷，類似于ALGS[33]。盡管小鼠與人的基因-劑量敏感性不同，但在這些小鼠中觀察到的肺動(dòng)脈狹窄和VSD表明，Jagged1和NOTCH2的協(xié)同作用對(duì)于心臟流出道的正常發(fā)育至關(guān)重要。
3 小結(jié)與展望
綜上所述，NOTCH活動(dòng)對(duì)于心臟形成過(guò)程中基本模式形成和形態(tài)發(fā)生是必需的，并且NOTCH信號(hào)傳導(dǎo)組分中的突變可以直接解釋人類疾病。然而，NOTCH信號(hào)在心臟發(fā)育中起作用的機(jī)制尚未完全闡明，需要進(jìn)一步研究。 CHD是人類最常見(jiàn)的出生缺陷，而異常NOTCH信號(hào)傳導(dǎo)是它的一個(gè)重要發(fā)病因素。因此，開(kāi)發(fā)檢測(cè)NOTCH信號(hào)缺陷的產(chǎn)前診斷技術(shù)將提高我們檢測(cè)胎兒發(fā)育受損的能力。在早期發(fā)現(xiàn)和減少CHD的發(fā)生，將增加可行性分娩的數(shù)量。總之，更詳細(xì)地了解NOTCH對(duì)常見(jiàn)兒科和成人心臟疾病的影響，具有非常好前景，因此這些領(lǐng)域值得我們深入研究。
參考文獻(xiàn)
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