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惡性腫瘤的本質(zhì)是細(xì)胞的不正常增生，局部侵入周圍正常組織，甚至經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到身體的其他部位。 從分子病理學(xué)的角度來說，惡性腫瘤的根源是DNA突變的積累。而突變的積累則導(dǎo)致促進(jìn)細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)大量表達(dá)，使得細(xì)胞周期控制失常。其中，Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路中的某些分子的DNA突變與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著廣泛而密切的關(guān)系。
Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路是決定細(xì)胞命運(yùn)的最重要的通路之一。Notch 通路主要由四部分組成：Notch受體、Notch配體、CSLDNA結(jié)合蛋白、下游靶基因。上述四部分中任何一個(gè)因素改變都會(huì)對(duì)Notch信號(hào)通路傳遞產(chǎn)生影響。
相鄰細(xì)胞間通過Notch受體傳遞信號(hào)，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化，增殖和凋亡。Notch受體是由Notch基因編碼的單跨膜蛋白，在包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了4種Notch受體（Notch 1，2，3，4）。而Notch配體也是表達(dá)于細(xì)胞表面的單跨膜蛋白，相鄰細(xì)胞通過Notch受體和配體的結(jié)合，傳遞Notch信號(hào)。人體有5種Notch配體，分別是Jagged 1、Jagged 2、Delta 1、Delta 3和Delta 4。
Notch配體與受體結(jié)合后觸發(fā)Notch信號(hào)的活化，Notch受體相繼發(fā)生2次蛋白水解，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮生物學(xué)功能。Notch信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)體正常發(fā)育的一些關(guān)鍵步驟，所以，該通路的某些分子發(fā)生突變，或者其下游事件發(fā)生改變，都會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。
Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路與惡性腫瘤的關(guān)系首先在人類急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）中得到了證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的T-ALL都高表達(dá)Notch 1或者Notch 3。而最新的研究發(fā)現(xiàn)，大部分T-ALL患者體內(nèi)都存在Notch 1的活性突變。
另外，Notch受體及配體在多種惡性腫瘤細(xì)胞中均有大量表達(dá)。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，Notch 1和Notch 2存在高度表達(dá)的情況。除了對(duì)NSCLC細(xì)胞的增殖具有高度的促進(jìn)作用，Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路還可以介導(dǎo)NSCLC通過循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到人體的其他部位。在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，發(fā)現(xiàn)Notch 1以及Notch配體Delta 1和Jagged 1高度表達(dá)。在腎臟細(xì)胞癌中，發(fā)現(xiàn)Notch 3大量表達(dá)。
致癌事件不一定僅僅發(fā)生在Notch基因上，也可以發(fā)生在Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路的下游。研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒可以產(chǎn)生一種名為EB核抗原2（EBNA2）的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可以模擬胞內(nèi)域（intracellular Notch，ICN），進(jìn)入細(xì)胞核，在相關(guān)輔助因子的參與下，與CSL蛋白相結(jié)合并使之活化，激活下游的靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘發(fā)惡性腫瘤。
在胰腺癌的病人中，發(fā)現(xiàn)了Notch信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的活化，和Notch受體和配體的大幅度上調(diào)。另外，Notch也可以作為致癌基因Ras的幫兇促進(jìn)上皮細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。如下圖所示，在Notch和Ras的共同作用下，細(xì)胞的分化程度大大降低，而增殖程度大大增加，其最終結(jié)局就是惡性癌變。
Science中的一篇論文提到小鼠體內(nèi)固有淋巴細(xì)胞由兩個(gè)亞群組成：NCR+ ILC3s和NCR- ILC3s。在小腸固有層中，有80%的NCR- ILC3s是依賴于Notch2的活化來刺激轉(zhuǎn)錄因子T-bet,RORγt和芳烴受體AhR基因的表達(dá)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為NCR+ ILC3s細(xì)胞。
然而，由于NCR- ILC3s細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镹CR+ ILC3s細(xì)胞部分是由AhR和T-bet的表達(dá)量控制的，因而仍有20%NCR+ ILC3s的生長發(fā)育是由NCR- ILC3s通過T-bet依賴途徑轉(zhuǎn)化而來的。這部分細(xì)胞亞群的生長及轉(zhuǎn)錄因子的豐度增加均無需依賴Notch信號(hào)，但是其細(xì)胞因子的分泌及表面NCR的表達(dá)卻依賴于Notch信號(hào)。由此文章得到的推論：Notch信號(hào)通過控制NCR+細(xì)胞命運(yùn)來調(diào)節(jié)ILC3s的可塑性。
NCR- ILC3細(xì)胞在通過Notch依賴的信號(hào)途徑轉(zhuǎn)變?yōu)镹CR+ ILC3時(shí)，其胞內(nèi)的Ncr1曾進(jìn)行了短暫表達(dá)，即具有NCR- ILC3（FM+）表型。然而，在腸道中，由Treg細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）通過與其受體（TGF-βRI&TGF-βRII）結(jié)合后，可以抑制NCR- ILC3s細(xì)胞向NCR+ ILC3s細(xì)胞轉(zhuǎn)化。因而，Notch和TGF-β可相互調(diào)節(jié)NCR- ILC3s和NCR+ ILC3s亞群之間的平衡，以確保腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。
惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，到目前為止，我們還不能說已經(jīng)完全了解和掌握了它。但是，可以明確的是Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路廣泛參與了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮致癌作用，導(dǎo)致細(xì)胞在增殖，細(xì)胞周期抑制，分化，和凋亡的過程失調(diào)和失控，造成了細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及惡性化，最終導(dǎo)致了惡性腫瘤的發(fā)生。
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