ORIENT-4研究是針對復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的多中心、單臂、II期臨床研究，由江蘇省人民醫(yī)院李建勇教授和范磊教授團(tuán)隊牽頭，旨在評估信迪利單抗單藥用于復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)療效和安全性。當(dāng)?shù)貢r間2019年5月31日—6月4日，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會在芝加哥盛大舉行。本次ASCO年會上，范磊教授作大會發(fā)言，報告了ORIENT-4研究的最新結(jié)果?！灸[瘤資訊】特邀該研究的主要研究者李建勇教授和范磊教授，針對結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療相關(guān)話題以及該研究的主要數(shù)據(jù)進(jìn)行了專訪，詳情如下。
南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）血液科主任
南京醫(yī)科大學(xué)血液研究重點實驗室主任
中國抗癌協(xié)會血液腫瘤分會名譽(yù)主任委員
CSCO中國淋巴瘤聯(lián)盟副主席
中國醫(yī)師協(xié)會整合血液病學(xué)專業(yè)委員會副主任委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會造血干細(xì)胞移植及細(xì)胞治療專業(yè)委員會副主任委員
中國慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組組長
中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病·淋巴瘤學(xué)組副組長
中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組副組長
江蘇省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會前任主任委員
江蘇省老年醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員
南京醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員
中國免疫學(xué)會血液免疫分會常委
江蘇省人民醫(yī)院血液科 科室副主任
醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、副教授
中國抗癌協(xié)會第一屆青年理事
中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會青委副主委
中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會委員
江蘇省醫(yī)學(xué)會血液分會青委副主委
美國紐約哥倫比亞和康奈爾大學(xué)附屬紐約長老會醫(yī)院博士后
研究方向為淋巴腫瘤的精確診療
采訪視頻
NK/T細(xì)胞淋巴瘤的整體治療策略及面臨的挑戰(zhàn)：復(fù)發(fā)/難治的患者仍是臨床難題
李建勇教授：首先感謝信達(dá)公司對這項試驗的大力支持，如果沒有他們的支持，這項試驗就無法進(jìn)行。眾所周知，NK/T細(xì)胞淋巴瘤在亞洲國家發(fā)病率比較高，在西方國家NK/T細(xì)胞淋巴瘤占所有外周T細(xì)胞淋巴瘤約5%左右，而亞洲占20%以上。例如，在我們700多例的外周T細(xì)胞淋巴瘤患者中，NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者超過30%。因此，相對于亞洲而言，包括中國，NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種比較重要的疾病。
NK/T細(xì)胞淋巴瘤總體預(yù)后較差，主要是根據(jù)疾病分期進(jìn)行治療。對于早期的患者，比較重要的一個治療策略是放療，大多數(shù)患者在放療后能達(dá)到完全緩解和長期生存；另外，化療聯(lián)合放療也是一種治療策略，而且也能取得比較好的效果。
對于晚期的患者，以門冬酰胺酶為主的治療是目前為止最好的治療策略。對于復(fù)發(fā)/難治的患者，目前仍缺少特別有效的治療策略，需要探索比較新、具有不同作用機(jī)制的藥物，才能進(jìn)一步改善這部分患者的預(yù)后。復(fù)發(fā)/難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤特別是難治和早期復(fù)發(fā)患者，我們的數(shù)據(jù)顯示其中位生存僅4.8個月，預(yù)后極差。
范磊教授：對于結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤而言，在歐美國家比較罕見，但在亞洲國家尤其是東亞國家包括中國，是比較常見的亞型。
NK/T細(xì)胞淋巴瘤這種疾病本身具有高度侵襲性，如果處于早期，尤其處于鼻腔內(nèi)的I期病變患者，那么可通過局部放療聯(lián)合化療，特別是含門冬酶的方案進(jìn)行治療達(dá)到臨床治愈的結(jié)果。就目前而言，臨床上面臨的最大挑戰(zhàn)在于晚期患者以及復(fù)發(fā)/難治患者的治療。即使經(jīng)過非常強(qiáng)烈的聯(lián)合方案治療，包括SMILE方案，這兩類人群的預(yù)后仍然很差，總生存不超過6個月。
信迪利單抗治療復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤：有效率超過67%，疾病控制率近86%
李建勇教授：既往相關(guān)研究報道比較少，而且都是回顧性研究，比如香港的鄺沃林教授以及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的張明智教授之前所報道的研究。到目前為止，沒有前瞻性報道。本次ASCO會議上，我們第一次報道了前瞻性研究結(jié)果。在納入的28例患者中，信迪利單抗帶來了非常好的治療有效率，超過67%，并且有7.1%的患者達(dá)到了完全緩解（CR）。值得注意的是，疾病控制率（DCR）接近86%，其中包括達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）18%的患者以及獲得CR和部分緩解（PR）的患者，并且1年總生存率（OS）為82.1%，這個結(jié)果令人非常激動。另外，患者的中位起效時間較快為1.3個月（范圍：1.2個月～5.5個月）。
需要特別注意的是，該研究中有5例患者出現(xiàn)了假性進(jìn)展，臨床上必須準(zhǔn)確地將這些患者鑒別，否則易誤以為進(jìn)展而提前終止，進(jìn)而導(dǎo)致這部分患者無法從PD-1單抗這種有效的治療中獲益。這部分患者的鑒別需要綜合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、循環(huán)腫瘤DNA、活檢等結(jié)果，才能更加準(zhǔn)確地進(jìn)行判斷。
總之，這項研究結(jié)果的公布明確了信迪利單抗對復(fù)發(fā)/難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效，對后續(xù)如何應(yīng)用這種藥物奠定了基礎(chǔ)。未來我們將探討聯(lián)合使用的相關(guān)問題。
PD-1單抗在血液腫瘤中“抽枝散葉”，我們期待“開花結(jié)果”
李建勇教授：對于剛出現(xiàn)的新藥，需要不斷地進(jìn)行探索。截至目前，霍奇金淋巴瘤應(yīng)該是PD-1單抗治療最成功的疾病，隨著更多臨床試驗的開展，適應(yīng)證從復(fù)發(fā)/難治到一線治療需要一個過程。在縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域，PD-1單抗也有相關(guān)適應(yīng)證，初步結(jié)果顯示對中樞、睪丸、NK/T細(xì)胞淋巴瘤也表現(xiàn)出較好的療效。另外，在外周T細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、甚至急性髓系白血病等領(lǐng)域，多項臨床試驗也正在探索PD-1單抗的應(yīng)用，并且均取得了較好的初步結(jié)果。
總之，隨著更多試驗結(jié)果的公布，以信迪利單抗為代表的PD-1單抗的適應(yīng)證、藥物應(yīng)用、如何與不同的藥物（如西達(dá)本胺、來那度胺、地西他濱等）進(jìn)行聯(lián)合等問題也會逐漸完善。
范磊教授：信迪利單抗是中國第一個在血液系統(tǒng)腫瘤中獲批的PD-1單抗。從目前報道的數(shù)據(jù)來看，信迪利單抗在復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中的療效與國外同類藥物相似，甚至在某些指標(biāo)上占優(yōu)，這對目前來講是非常不錯的突破。我相信未來在國內(nèi)會有多個創(chuàng)新型PD-1單抗陸續(xù)上市。對于PD-1單抗在血液系統(tǒng)腫瘤中的探索，我認(rèn)為可能包括以下三個方面。
第一，瘤種的拓展：因為信迪利單抗目前獲批的適應(yīng)證是復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤。我們剛剛在ASCO會議上公布的ORIENT-4研究，可能會使信迪利單抗的適應(yīng)證逐步拓展到NK/T細(xì)胞淋巴瘤以及外周T細(xì)胞淋巴瘤，也包括一些特指型的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。
第二，聯(lián)合治療的探索。目前已證實PD-1單抗單藥治療的療效，后續(xù)會進(jìn)一步探索聯(lián)合治療的應(yīng)用，包括與新藥或與傳統(tǒng)化療的聯(lián)合，這些研究可能會推動以PD-1單抗為基礎(chǔ)的治療方案的療效更加縱深。
第三，治療地位的改變。目前大多數(shù)PD-1單抗用于復(fù)發(fā)/難治性疾病的治療，即二線或二線以后。PD-1單抗后續(xù)有可能因為在二線治療中的出色療效逐漸融入到各種疾病的一線治療中，但如何與一線方案進(jìn)行組合及優(yōu)化仍是值得探索的問題。
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