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【患者信息】

男，63y，重度吸煙患者（60根/天，40年）；

【診療流程】

【2015.8】

就診，CT掃描結(jié)果顯示：右中肺病變，縱膈7區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

【2015.10.22】

手術(shù)切除，確診肺腺癌IIIa，pT2bN2M0，VEGF和VEGF-2高表達(dá)，行EGFR檢測(cè)，L858R突變 ；

【2015.12.22】

CT掃描結(jié)果顯示：雙側(cè)肺和縱隔淋巴結(jié)有多處轉(zhuǎn)移，行Gefitinib治療；

【2016.1】

Gefitinib治療無(wú)效，即原發(fā)性耐藥；再次用手術(shù)標(biāo)本對(duì)6個(gè)驅(qū)動(dòng)基因EGFR，ROS1，KRAS，ALK，BRAF，PIK3CA（AmoyDx）進(jìn)行檢測(cè)，L858R+ROS1雙突變，采用FISH技術(shù)再次驗(yàn)證，確定ROS1融合突變；

【2016.1-2016.6】

培美曲塞+順鉑+恩度（化療+抗血管生成藥物）治療兩周期，患者疾病達(dá)到部分緩解；繼續(xù)四周期治療，達(dá)到完全緩解；

【2016.6-2016.9】

培美曲塞維持治療兩周期，患者拒絕繼續(xù)維持治療；

【2018.6】

繼續(xù)處于完全緩解狀態(tài)，至此，患者的無(wú)病生存期為24m，OS為30m。

【Hilights】

1，NSCLC中ROS1的融合率為1-2%，EGFR和ROS1雙突變更是罕見，本文案例是首次報(bào)道；

2，L858R和ROS1雙突變導(dǎo)致對(duì)Gefitinib原發(fā)性耐藥。對(duì)EGFR-TKI的繼發(fā)性耐藥機(jī)制已經(jīng)研究的很清楚了，如下圖所示：

但是，對(duì)EGFR-TKI的原發(fā)性耐藥機(jī)制還知之甚少，本文案例提示：不同信號(hào)通路的驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)突變可能是引起原發(fā)性耐藥的機(jī)制之一；

3，文中患者治療期間，國(guó)內(nèi)還沒有獲批的ROS1抑制劑，并且患者的VEGF和VEGF-2處于高表達(dá)的狀態(tài)（這很可能是治療效果很好的原因之一），故使用化療+抗血管生成藥物恩度進(jìn)行治療，并達(dá)到了很好的治療效果（24m的無(wú)病生存期和30m的OS）。

【聯(lián)想】

廣東省人民醫(yī)院的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于EGFR/ALK雙突變患者，靶向治療的療效與EGFR的突變豐度，ALK融合蛋白的表達(dá)以及腫瘤異質(zhì)性有關(guān)，也就是說對(duì)于EGFR/ALK雙驅(qū)動(dòng)肺癌患者，首先要明確主導(dǎo)的變異亞克隆，再根據(jù)具體的生物標(biāo)志物和腫瘤異質(zhì)性擬定下一步的靶向治療方案。也有Case報(bào)道支持這一結(jié)論：一個(gè)EGFR+ALK雙突變（ALK占主導(dǎo)）的女性患者，進(jìn)行凱美納治療效果不好，換做克唑替尼進(jìn)行治療；接受克唑替尼治療兩個(gè)月后，兩肺病灶幾乎消失。

那么在EGFR和ROS1雙突變的患者中是否也存在此種情況？況且文中患者接受Gefitinib無(wú)效，是不是因?yàn)镽OS1融合占了主導(dǎo)？這樣的情況下使用ROS1抑制劑效果會(huì)怎樣？

【結(jié)語(yǔ)】

雙突變的總體病例數(shù)目比較少，并且腫瘤是處在不斷變化的狀態(tài)，這導(dǎo)致很難總結(jié)出雙突變患者的治療決策規(guī)律。因此需要研究者收集更多的Case，攻克這個(gè)難題。

參考文獻(xiàn)

Chemotherapy combined with Endostar as salvage treatment for EGFR-tyrosine kinase inhibitor primary resistance in an advanced non-small cell lung cancer patient with EGFR L858R mutation and ROS1 fusion: A case report.

Lung Cancers with Concomitant EGFR Mutations and ALK Rearrangements: Diverse Responses to EGFR-TKI and Crizotinib in Relation to Diverse Receptors Phosphorylation.

Concomitant Epidermal Growth Factor Receptor Mutation and EML4-ALK Fusion in a Patient with Multifocal Lung Adenocarcinomas.