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3-5分文章研究思路圖

案例一

原文標(biāo)題：DNA methylation signature of human fetal alcohol spectrum disorder

研究思路

研究結(jié)果

產(chǎn)前酒精暴露是導(dǎo)致行為和認(rèn)知缺陷的主要原因，2-5％的北美地區(qū)兒童可能受其影響。酒精對(duì)發(fā)育影響的潛在機(jī)制仍是未知的。新的證據(jù)表明，表觀遺傳機(jī)制介導(dǎo)了胎兒酒精譜系障礙(FASD)兒童所觀察到的一系列癥狀。因此，本文研究了在FASD隊(duì)列中產(chǎn)前酒精暴露對(duì)全基因組DNA甲基化的影響。

 PCA主成分分析將血液樣本與口腔上皮細(xì)胞樣本區(qū)分開，用SNP分型(136 Samples)做一次校正，獲得基因型更一致的亞組。

Figure 1 a: PCA (Left: blood samples, Right: BECs); b: 分析流程

在FASD病例中，658個(gè)DM CpG位點(diǎn)發(fā)生顯著改變（與對(duì)照組相比，356個(gè)低甲基化位點(diǎn)和302個(gè)高甲基化位點(diǎn)），芯片與焦磷酸驗(yàn)證，選取了5個(gè)位點(diǎn)，包括了gene body區(qū)、3’UTR區(qū)、GpG shelf&shore區(qū)域、以及非GpG島的位點(diǎn)。

Figure 2 a: DMP火山圖; b: DMP火山圖; c: 焦磷酸測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果（FASD藍(lán)色，對(duì)照灰色）

接下來，評(píng)估了差異甲基化位點(diǎn)關(guān)聯(lián)基因與印記基因、原鈣粘連素編碼基因的關(guān)系，特別是其中一些基因在FASD和對(duì)照組之間存在一個(gè)以上的差異CpG。用UCSC查看DM site與403個(gè)基因關(guān)聯(lián)，其中190低甲基化對(duì)應(yīng)、208高甲基化對(duì)應(yīng)，其余5個(gè)位點(diǎn)趨勢(shì)不均一。原鈣黏素相關(guān)的差異CG位點(diǎn)有15個(gè)，表中列出了12個(gè)，其中SLC22A18的啟動(dòng)子區(qū)有6個(gè)DMP（Fig.3b 黑色條下面的位點(diǎn)）。

Figure 3 a: 原鈣粘連素相關(guān)基因列表; b: SLC22A18基因相關(guān)的幾個(gè)CpGs甲基化情況

上調(diào)甲基化基因列表顯示與其神經(jīng)發(fā)育過程相關(guān)的基因富集。此外，疾病注釋顯示，差異甲基化基因在幾個(gè)神經(jīng)發(fā)育障礙上的疾病得到了富集。

Figure 4 GO及疾病富集

用高甲基化的基因集和收集了282個(gè)額外的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，圖中節(jié)點(diǎn)代表甲基化基因，邊緣代表共表達(dá)鏈。橙色、綠色和青色的節(jié)點(diǎn)分別是與自閉癥譜系障礙、癲癇和焦慮相關(guān)的基因。該網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)小簇顯示了與自閉癥/癲癇相關(guān)的幾個(gè)基因(NRXN1、CACNA1A、CDH10等)的共表達(dá)。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明DNA甲基化模式的改變可能與FASD患兒的神經(jīng)生物學(xué)缺陷有關(guān)。

Figure 5 FASD甲基化基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)

案例二

原文標(biāo)題：Genome-Wide Identification of a Methylation Gene Panel as a Prognostic Biomarker in Nasopharyngeal Carcinoma

研究思路

研究結(jié)果

目前TNM分期系統(tǒng)是為鼻咽癌患者提供預(yù)后信息和指導(dǎo)治療決策的最重要的臨床參數(shù)。然而基于TNM分期的預(yù)后模型并不足以確定最佳的個(gè)性化治療方案。預(yù)后差異使得開發(fā)新的預(yù)后生物標(biāo)志物成為當(dāng)務(wù)之急。穩(wěn)定性高是DNA甲基化標(biāo)志物的一個(gè)特點(diǎn)，所以把構(gòu)建鼻咽癌甲基化譜進(jìn)行多基因聯(lián)合分析作為鼻咽癌預(yù)后預(yù)測(cè)的一種指標(biāo)來提高預(yù)后模型的靈敏度和特異性也值得深入研究。

該研究利用Illumina 450K甲基化芯片在24例鼻咽癌組織與24例正常組織進(jìn)行全基因組甲基化篩選，鑒定出了一個(gè)包含6個(gè)基因超甲基化的基因Pannel，并在454 例鼻咽癌患者中（訓(xùn)練組n=151，驗(yàn)證組n=150)使用亞硫酸氫鹽焦磷酸測(cè)序法進(jìn)行驗(yàn)證。

Figure 6 a: DMP熱圖; b:候選基因的mRNA表達(dá)和DNA甲基化水平的比較

評(píng)價(jià)了其與臨床預(yù)后結(jié)果的相關(guān)性。分析表明，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中這6個(gè)基因的低甲基化組與高甲基化組患者相比，具有更長的無病生存期（DFS）和總生存期（OS），對(duì)以鉑類（順鉑）為主的同步化療也有較好的反應(yīng)，而甲基化程度高的患者則并未從中獲益。證明了DNA甲基化作為鼻咽癌臨床治療中的預(yù)后生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值。

Figure 7 基于甲基化基因Pannel的DFS和OS生存曲線分析