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一、研究背景

阿爾茲海默?。ˋD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，在過去的幾十年中，由于人口老齡化，AD的患病率急劇上升，預(yù)計(jì)到2050年將影響全球1.52億人。

但與此同時(shí)，AD的診斷測試和治療選擇仍然十分有限，雖然有一些生物標(biāo)志物顯現(xiàn)出診斷的價(jià)值，但仍有很多阻礙阻止這些生物標(biāo)志物運(yùn)用于臨床診斷。而進(jìn)行臨床前階段的干預(yù)被認(rèn)為是認(rèn)為延緩AD發(fā)展的最好方法,因此快速確定AD的臨床階段十分重要。

表觀遺傳修飾產(chǎn)物由于其的穩(wěn)定性以及體液中的可及性被認(rèn)為是有著臨床運(yùn)用前景的生物標(biāo)志物。而其中甲基化是研究最廣泛的一種，大量的全基因組研究表明，AD病例中甲基化的基因存在差異，這些基因包括先前與AD的發(fā)病機(jī)理或遺傳背景相關(guān)的基因。

因此，作者試圖研究AD患者的海馬體甲基化表達(dá)鑒定AD早期階段的表觀遺傳學(xué)變化。

二、研究思路

三、結(jié)果解析

1、AD早期的表觀遺傳標(biāo)記篩選

為了篩選表觀遺傳標(biāo)記，作者使用了同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室已發(fā)表研究中的DNA甲基化芯片數(shù)據(jù)來鑒定在AD早期顯示差異DNA甲基化CpG位點(diǎn)。這項(xiàng)研究測定了一組38例來自于人的海馬樣本（26例AD患者和12例對(duì)照）中的甲基化位點(diǎn)，并通過ABC評(píng)分（一項(xiàng)根據(jù)β淀粉樣蛋白、神經(jīng)元纖維纏繞以及神經(jīng)斑進(jìn)行的AD神經(jīng)病理學(xué)改變評(píng)分）將患者分為不同AD患病程度組別（ABC得分低中高）進(jìn)一步鑒別早期AD的DMP位點(diǎn)。

與對(duì)照組的健康人樣本相比，26例AD患者的海馬體中總共發(fā)現(xiàn)了118個(gè)差異甲基化位點(diǎn)（DMP）。在這118個(gè)DMP中，作者擬合了針對(duì)年齡和性別進(jìn)行調(diào)整的線性模型，以識(shí)別早期AD的DMP。

• 與對(duì)照組相比，AD早期（ABC分?jǐn)?shù)低組）有8個(gè)DMP（絕對(duì)β差異≥0.085，p值≤0.05）。

2、在擴(kuò)大的AD隊(duì)列中驗(yàn)證候選表觀遺傳標(biāo)記

擴(kuò)大隊(duì)列的53個(gè)樣本（18個(gè)對(duì)照組，12個(gè)ABC分?jǐn)?shù)低，14個(gè)中ABC得分和9個(gè)高ABC得分）（包括篩選DMP分析的所有樣本）用于驗(yàn)證上一步提到的候選表觀遺傳標(biāo)記，通過亞硫酸氫鹽焦磷酸測序?qū)?個(gè)DMP處的DNA甲基化水平進(jìn)行定量。

• 對(duì)于芯片測序中包含的樣品中（n = 38），觀察到芯片結(jié)果與焦磷酸測序測量之間觀察到DNA甲基化水平顯著正相關(guān)。

• 在驗(yàn)證階段，與對(duì)照組（n = 18）相比，早期AD病例（n = 12）中共有4個(gè)CpG位點(diǎn)（DMP）的DNA甲基化水平存在顯著差異。

• 與對(duì)照組相比，在所有AD階段，這四個(gè)基因組位置的DNA甲基化水平仍顯著升高。

3.經(jīng)過驗(yàn)證的表觀遺傳標(biāo)記與p-tau沉積物之間的相關(guān)性

由于在AD的最初階段，海馬體中就會(huì)出現(xiàn)磷酸化過高的tau（p-tau）蛋白沉淀，因此作者希望把4個(gè)經(jīng)過驗(yàn)證的CpG位點(diǎn)中的每一個(gè)的DNA甲基化水平與樣品中的p-tau蛋白負(fù)擔(dān)相關(guān)聯(lián)。作者使用ImageJ軟件，通過半自動(dòng)化定量方法測量每個(gè)受試者的p-tau負(fù)擔(dān)并取平均值。

作者發(fā)現(xiàn)：

• 海馬中p-tau蛋白負(fù)擔(dān)的平均面積與ELOVL2基因甲基化水平呈正相關(guān)[r = 0.350；p = 0.350。p值<0.05]

• 與HIST1H3E / HIST1H3F基因甲基化水平正相關(guān)[r = 0.469；p值<0.01]。