癌癥干細(xì)胞（CSC），是指具有干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞，也就是具有“自我復(fù)制”以及“具有多細(xì)胞分化”等能力。通常，這類(lèi)的細(xì)胞被認(rèn)為有形成腫瘤，發(fā)展成癌癥的潛力，特別是隨著癌癥轉(zhuǎn)移出去后，它是產(chǎn)生新型癌癥的來(lái)源。
CSC具有細(xì)胞可塑性，可以重新繁殖和分化，而且還能夠在不同的細(xì)胞表型之間進(jìn)行切換。這可能是CSC成功轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵決定因素。然而，這一機(jī)制尚未得到探索。
近日，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine)的Chonghui Cheng博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了這一機(jī)制。文章發(fā)表在《 Genes & Development》雜志上。
研究發(fā)現(xiàn)CD44s是CSC主要的剪接亞型，當(dāng)CSC分化為其它細(xì)胞時(shí)，CD44的表達(dá)會(huì)轉(zhuǎn)化為CD44v。乳腺癌細(xì)胞可以在把細(xì)胞表面分子CD44以CD44s和CD44v兩種形式轉(zhuǎn)換，從而達(dá)到轉(zhuǎn)移或增值的目的。
通過(guò)控制CD44s和CD44v的轉(zhuǎn)換或敲除CD44可能達(dá)到抑制腫瘤增值或轉(zhuǎn)移的目的，為癌癥治療提供新的治療方法。
CD44s是CSCs中表達(dá)的主要剪接亞型，介導(dǎo)CSC的特性
Chonghui Cheng 說(shuō) “我們的目標(biāo)是通過(guò)了解乳腺癌細(xì)胞的可塑性來(lái)了解這個(gè)機(jī)制，這也是癌癥難以治療的原因之一?！?/span>
要了解這一研究，我們先來(lái)看看CD44。
CD44是一種的癌癥干細(xì)胞標(biāo)記物， CD44基因可以通過(guò)選擇性剪接產(chǎn)生兩種不同形式的蛋白質(zhì)——CD44s和CD44v。那么癌細(xì)胞中兩種CD44表達(dá)形式是否存在差異。這種差異對(duì)癌癥又會(huì)帶來(lái)什么影響呢？
全基因組TCGA分析顯示CD44的不同表征
為了回答這一問(wèn)題，研究小組以乳腺癌為研究對(duì)象。他們對(duì)癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)中收集的乳腺癌患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了生物信息學(xué)分析。
通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，由選擇性剪接產(chǎn)生的兩種形式的CD44在乳腺癌中具有不同的生物學(xué)功能。癌細(xì)胞可以使用不同形式的CD44進(jìn)行生理活動(dòng)，它們也可以從一種形式的CD44轉(zhuǎn)換到另一種形式。
具體來(lái)說(shuō)，乳腺癌細(xì)胞表面分子CD44以CD44s和CD44v兩種形式轉(zhuǎn)換。當(dāng)癌細(xì)胞表面分子表達(dá)為CD44s時(shí)，癌細(xì)胞具有癌癥干細(xì)胞的特性，它們傾向于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，并在治療中存活下來(lái)。但是癌細(xì)胞表面分子表達(dá)為CD44v時(shí)，它們具有較少的癌癥干細(xì)胞特性，但會(huì)參與細(xì)胞增殖。癌細(xì)胞正是通過(guò)這種轉(zhuǎn)變來(lái)躲避危險(xiǎn)時(shí)期！
研究人員設(shè)想，通過(guò)控制兩種CD44的水平，有可能改變癌細(xì)胞的特性，從而增強(qiáng)癌癥對(duì)治療的易感性。
CD44敲除細(xì)胞系的亞型表達(dá)
為了進(jìn)一步研究CD44對(duì)癌癥治療的影響，研究小組通過(guò)基因工程敲除CD44，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這些乳腺癌細(xì)胞系中，敲除CD44可以顯著抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移到骨骼和肺部。
這些結(jié)果簡(jiǎn)直讓人不敢相信！我們都知道成功治療癌癥的主要障礙之一是細(xì)胞可以通過(guò)可塑性來(lái)產(chǎn)生耐藥性。了解介導(dǎo)這種癌細(xì)胞可塑性的細(xì)胞機(jī)制可能有助于改進(jìn)治療方法。
他們發(fā)現(xiàn)了抑制癌癥增殖與轉(zhuǎn)移的新方法。研究小組正在研究如何能夠改變CD44的轉(zhuǎn)變或者如何協(xié)調(diào)CD44s和CD44v的平衡以達(dá)到最佳的癌癥治療效果。
參考文獻(xiàn)：
CD44 splice isoform switching determines breast cancer stem cell state，
DOI: 10.1101/gad.319889.118
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