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越來(lái)越多的證據(jù)表明，癌癥干細(xì)胞(CSCs)啟動(dòng)腫瘤，尤其是放射和化療耐藥，推動(dòng)轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后。干細(xì)胞是癌細(xì)胞的一個(gè)亞群，與干細(xì)胞具有自我更新和多潛能的特性。腫瘤中的CSCs可以通過(guò)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)從非干細(xì)胞癌細(xì)胞中產(chǎn)生。EMT描述了一個(gè)過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，上皮細(xì)胞失去了許多上皮特征，而獲得了間質(zhì)特征。

乳腺癌主要分為雌激素受體(ER)陽(yáng)性的腔性腫瘤和ER陰性的基底樣瘤?；准?xì)胞樣乳腺癌(BLBC)分化較差，是最致命的，部分原因是它們富含CSCs。我們和其他人已經(jīng)證明，至少部分BLBC起源于腔上皮細(xì)胞或腔腫瘤細(xì)胞。乳腺癌中控制EMT和CSCs的分子機(jī)制尚不清楚。

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05888-9

近日，來(lái)自深圳大學(xué)健康科學(xué)中心的研究者們?cè)贑ell Death and Disease雜志上發(fā)表了題為“Loss of function of GATA3 regulates FRA1 and c-FOS to activate EMT and promote mammary tumorigenesis and metastasis”的文章，該研究揭示了GATA3功能缺失調(diào)節(jié)Fra1和c-fos激活EMT促進(jìn)乳腺腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

基底細(xì)胞樣乳腺癌(BLBC)是最具侵襲性的癌癥之一，部分原因是它們富含癌癥干細(xì)胞(CSCs)。乳腺CSCs可以通過(guò)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)從管腔型癌細(xì)胞分化而來(lái)。GATA3維持腔內(nèi)細(xì)胞的命運(yùn)，其在BLBC中的表達(dá)缺失或降低。然而，在小鼠或細(xì)胞中缺失GATA3會(huì)導(dǎo)致早期死亡或增殖性缺陷。目前尚不清楚GATA3功能缺失如何調(diào)節(jié)乳腺癌中的EMT和CSCs。

本研究報(bào)道，在缺乏細(xì)胞周期抑制物p18Ink4c的小鼠中，GATA3的單倍體丟失上調(diào)了促進(jìn)間充質(zhì)特征的AP-1家族蛋白Fra1，下調(diào)了另一種維持上皮命運(yùn)的AP-1家族蛋白c-Fos，導(dǎo)致EMT激活，促進(jìn)了乳腺腫瘤的啟動(dòng)和轉(zhuǎn)移。腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞中GATA3的耗盡類似地調(diào)節(jié)EMT激活中的Fra1和c-Fos。

GATA3結(jié)合FOSL1(編碼FRA1)和FOS(編碼c-fos)基因座，抑制FOSL1，激活FOS轉(zhuǎn)錄。在GATA3缺陷的腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)RA1的缺失或GATA3的重建，而不是c-Fos的重建，可以抑制EMT，防止腫瘤的發(fā)生和/或轉(zhuǎn)移。在乳腺癌中，GATA3的表達(dá)與FRA1呈負(fù)相關(guān)，與c-fos呈正相關(guān)。低GATA3和FOS，但高FOSL1是BLBC的特點(diǎn)。

總之，這些數(shù)據(jù)提供了第一個(gè)遺傳學(xué)證據(jù)，表明乳腺腫瘤細(xì)胞中GATA3功能的喪失激活了FOSL1，促進(jìn)了間質(zhì)特征和CSC功能，同時(shí)抑制了FOS失去上皮功能。本研究證明，在GATA3缺陷的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中，F(xiàn)RA1是激活EMT所必需的。

C-Fos在GATA3缺陷腫瘤細(xì)胞中的重組刺激Fra1表達(dá)并促進(jìn)腫瘤發(fā)生

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05888-9

在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)在人和小鼠乳腺癌中，GATA3和c-fos在管腔型乳腺腫瘤細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)，而在BLBC中很低或不表達(dá)。GATA3的缺失下調(diào)了c-Fos的表達(dá)，激活了EMT，增強(qiáng)了腫瘤的啟動(dòng)潛能。在GATA3缺陷的腫瘤細(xì)胞中重組GATA3可以恢復(fù)c-Fos的表達(dá)，抑制EMT和腫瘤的發(fā)生。然而，c-Fos的重建不能恢復(fù)GATA3缺陷腫瘤細(xì)胞的上皮特征。

這些結(jié)果表明，GATA3的缺失抑制了CFos的表達(dá)，這至少是腫瘤細(xì)胞管腔和/或上皮細(xì)胞特征喪失的部分原因，但c-Fos的重建不足以恢復(fù)接受EMT的GATA3缺陷腫瘤細(xì)胞的管腔和/或上皮特征。

值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)在GATA3缺陷的腫瘤細(xì)胞中c-Fos的重建促進(jìn)了EMT和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。鑒于研究發(fā)現(xiàn)c-fos還反式激活FOSL1的表達(dá)，并作為癌基因促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，c-fos的過(guò)度表達(dá)促進(jìn)EMT并加速腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展也就不足為奇了。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Xiong Liu et al. Loss of function of GATA3 regulates FRA1 and c-FOS to activate EMT and promote mammary tumorigenesis and metastasis. Cell Death Dis. 2023 Jun 23;14(6):370. doi: 10.1038/s41419-023-05888-9.

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