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抑郁癥又稱為抑郁障礙，是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一種疾病。目前臨床上對抑郁癥的治療主要運用的是藥物治療和認(rèn)知行為治療結(jié)合的方法。

盡管抗抑郁藥物的研究一直在進(jìn)行，但耐藥性和服藥依從性一直是困擾臨床醫(yī)生的兩大難題。

近年來隨著再生醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，一些研究中討論了再生醫(yī)學(xué)在精神類疾病治療中的應(yīng)用，本文中，我們將通過文獻(xiàn)回顧的方式，簡單介紹干細(xì)胞在抑郁癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用。

干細(xì)胞（Stem Cell）是一類具有自我復(fù)制能力(self-renewing)的多潛能細(xì)胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能細(xì)胞。

根據(jù)干細(xì)胞來源的不同，可以分為臍帶血干細(xì)胞、胎盤干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等。

我們首先要介紹的這項研究，是由俄羅斯醫(yī)學(xué)科學(xué)院心理健康研究中心Morozova等研究者完成的，該研究于2015年發(fā)表在《Kletochnye Tekhnologii v Biologii i Meditsine》（生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的細(xì)胞技術(shù)雜志）上，題為《臍帶血細(xì)胞在難治性抑郁癥患者中的作用》^[1]

根據(jù)澳大利亞昆士蘭大學(xué)的學(xué)者于2013年繪制的「抑郁癥世界地圖」顯示，日本與陽光充足、氣候溫暖的東南亞、南歐、澳大利亞同屬抑郁癥發(fā)病率較低的地區(qū)，而氣候寒冷、缺少陽光的俄羅斯等地區(qū)則屬于高發(fā)區(qū)。^[2]

圖注：昆士蘭大學(xué)的學(xué)者于2013年繪制的「抑郁癥世界地圖」

這項試驗的研究對象為25 - 60歲的難治性抑郁癥女性患者，符合重度抑郁癥臨床標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性抑郁綜合征，且抗抑郁藥物治療6個月后無反應(yīng)。

研究對象分為兩組，治療組13人，對照組3人。治療組每隔一周輸注一次濃縮臍帶血細(xì)胞，共4次，單次細(xì)胞劑量是2.5 x 10⁸，對照組則輸注經(jīng)過相同處理和冷凍的外周血白細(xì)胞。兩組都同時接受標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁藥物治療。

治療結(jié)果顯示，抑郁癥的情感減退雖然并沒有被完全逆轉(zhuǎn)和緩解，但患者病情有所改善，表現(xiàn)為出現(xiàn)樂觀態(tài)度，及更生動的面部表情。

治療組與對照組在HDRS-17評分上無顯著差異，研究結(jié)束時兩組抑郁程度都有下降，伴隨情緒低落的好轉(zhuǎn)。

圖注： Beck抑郁量表評分對比

從Beck抑郁量表評分來看，臍帶血細(xì)胞的輸注有助于難治性抑郁癥的治療，雖然這一作用出現(xiàn)的較為緩慢。

治療組和對照組的初始評分相當(dāng)，接近于重度抑郁。而在細(xì)胞療法結(jié)束4周后，治療組的平均評分下降到14.71（接近中度抑郁評分范圍的最低水平）。

3個月內(nèi)，治療組評分略有反彈，但仍在中度抑郁對應(yīng)的范圍內(nèi)。而在對照組中，Beck評分在6周時就回到了初始水平。

圖注：MCCB評分對比

在研究者看來，最重要的結(jié)果是治療組認(rèn)知-情感亞量表的改善（圖1 治療組, p<>

圖注：MCCB評分對比

治療組和對照組的TNF、IL-1p、IL-2和IL-6的初始水平也在正常范圍內(nèi)，無統(tǒng)計學(xué)差異。在治療第6周和第3個月，治療組細(xì)胞因子水平增加（除了IL-1B），具有統(tǒng)計學(xué)意義。這可以解釋為臍帶血細(xì)胞釋放了有效物質(zhì)。

因此，研究者認(rèn)為，臍帶血細(xì)胞對抑郁狀態(tài)下的認(rèn)知功能障礙有改善作用，有助于克服治療抵抗，且沒有不良反應(yīng)。

對于作用機(jī)理，研究者分析可能是「臍帶血細(xì)胞釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮其旁分泌作用，通過代謝和心理刺激作用在臨床上表現(xiàn)出來，促進(jìn)了患者對基礎(chǔ)精神藥物治療的陽性反應(yīng)」。

這篇文獻(xiàn)報道只是一個初步研究，而且樣本量較少，不過卻是少有的人體臨床研究，給難治性抑郁癥的治療提供了一個新思路。

目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，最受關(guān)注的假說是「細(xì)胞因子假說」，或者叫「炎性免疫假說」。該假說認(rèn)為機(jī)體的免疫系統(tǒng)在抑郁癥中具有重要作用，抑郁癥實質(zhì)上是一種心理-神經(jīng)-免疫紊亂性疾病。

以往研究證明，中樞炎性免疫與慢性應(yīng)激所導(dǎo)致的抑郁模型都有海馬炎性細(xì)胞因子升高，這表明炎性免疫是抑郁癥的關(guān)鍵因素。

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，成年后的神經(jīng)細(xì)胞不具有再生能力。但科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)，成年后大腦中新神經(jīng)元仍不斷地自發(fā)地產(chǎn)生于至少兩個腦區(qū)：海馬的顆粒下層區(qū)域和室管膜下層區(qū)域。近年來研究發(fā)現(xiàn)炎性免疫對大腦，特別是海馬的神經(jīng)發(fā)生有抑制作用。^[3]

眾所周知，干細(xì)胞在炎癥及免疫調(diào)節(jié)中有重要作用。

臍帶血干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞等細(xì)胞在免疫系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用也與此有關(guān)。在許多組織中，干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)都可以通過化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行「對話」，以有效應(yīng)對不斷變化的外部環(huán)境。

在前面俄羅斯的這項研究中，對照組仍然有降低Beck評分的作用，甚至在早期要快于治療組。這也并不奇怪，對照組使用的是”外周血白細(xì)胞“，其中的免疫細(xì)胞一樣可以通過旁分泌效應(yīng)發(fā)揮作用。而臍帶血細(xì)胞組起效時間晚，但作用時間長，可能是因為臍帶血中有干細(xì)胞。

另一方面，一些研究者也在嘗試使用特定干細(xì)胞對抑郁癥進(jìn)行精準(zhǔn)治療，而這類研究還處在臨床前階段。

Wataru Ukai等人研究發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)合使用抗抑郁藥物和靜脈注射胚胎大鼠腦源性神經(jīng)干細(xì)胞，并加入去端肽膠原來減少免疫排斥、增強(qiáng)給藥細(xì)胞向大腦的有效遷移，模型大鼠的抑郁行為在某些方面發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。^[4]

Chaya Brodie等人的研究結(jié)果表明，新的星形膠質(zhì)細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能會通過改變海馬內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)和谷氨酸傳遞，最終改善模型大鼠的抑郁樣行為。^[5]

Cesar Borlongan等人的研究表明，與傳統(tǒng)的間充質(zhì)干細(xì)胞移植相比，經(jīng)封裝的間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)治療難治性抑郁癥模型中具有更好的療效。^[6]

多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)為精神障礙建模提供了一個新的平臺，并為藥物開發(fā)和個性化精準(zhǔn)醫(yī)療提供了獲取患者特異性細(xì)胞的途徑。^[7]

2016年，有兩個研究小組分別獨立開發(fā)了直接通過人成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化產(chǎn)生5-羥色胺能神經(jīng)元的方法。通過制造患者自己的5-羥色胺能神經(jīng)元，可用于篩選更有效的治療方法，并有助于闡明現(xiàn)有藥物的作用機(jī)制。這種技術(shù)還可能會幫助發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點，以及對抑郁癥分子生物學(xué)產(chǎn)生新見解。^[7]

此外，GABA能神經(jīng)元的失調(diào)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的缺陷也與抑郁有關(guān)。GABA能細(xì)胞療法已應(yīng)用于動物模型，未來也可能會出現(xiàn)誘導(dǎo)BDNF表達(dá)的iPSC衍生細(xì)胞療法。

隨著干細(xì)胞基礎(chǔ)與臨床研究的不斷推進(jìn)，抑郁癥等精神類疾病的細(xì)胞療法大門正漸漸打開。針對耐藥患者和依從性差的抑郁癥患者，細(xì)胞治療或許可以帶來新的希望。

1. Efficiency of Umbilical Cord Blood Cells in Patients with Treatment-Resistant Depressions. Smulevich AB, Dubnitskaya EB, Voronova EI, Morozova YV, Radaev SM.Bull Exp Biol Med. 2016 Feb;160(4):583-8.

2. 科學(xué)家繪制抑郁癥世界地圖 日本是最快樂的, 中國網(wǎng)

3. 炎性免疫致抑郁癥的新機(jī)制和治療新途徑,中國科學(xué)院心理健康重點實驗室 林文娟研究組,2017

4. Stem cell therapy: a new approach to the treatment of refractory depression, Yoshiyasu Kigawa, Eri Hashimoto, Wataru Ukai,etc, J Neural Transm. 2014; 121(10): 1221–1232.

5. Therapeutic Effect of Astroglia-like Mesenchymal Stem Cells Expressing Glutamate Transporter in a Genetic Rat Model of Depression, Chaya Brodie, Gal Yadid, etc, Theranostics. 2017; 7(10): 2690–2703.

6. Encapsulated stem cells ameliorate depressive-like behavior via growth factor secretion, Kyohei Kin, Takao Yasuhara, etc, Brain Circ. 2018 Jul-Sep; 4(3): 128–132.

7. Pluripotent stem cells in neuropsychiatric disorders, M A Soliman, F Aboharb, N Zeltner, L Studer, Mol Psychiatry. 2017 Sep; 22(9): 1241–1249.