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1　感染相關(guān)性黃疸的發(fā)病機制

病原微生物引起黃疸時?？缮婕岸喾N途徑或機制，例如人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)既可影響紅細(xì)胞膜功能而致溶血；也可感染肝細(xì)胞導(dǎo)致肝細(xì)胞破壞；還可感染膽管上皮細(xì)胞引起肝內(nèi)膽汁淤積。

1.1　病原微生物引起溶血性黃疸的主要機制

(1)直接感染和破壞紅細(xì)胞：如瘧原蟲在紅內(nèi)期，裂殖體增殖而致紅細(xì)胞破裂；(2)改變紅細(xì)胞膜：如HCMV可通過影響紅細(xì)胞膜珠蛋白功能而導(dǎo)致紅細(xì)胞變形能力下降；(3)免疫機制：是感染因素導(dǎo)致溶血的常見機制，可涉及Ⅱ型、Ⅲ型或Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，如EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生自身抗體來破壞紅細(xì)胞；(4)毒素作用：如腸出血性大腸埃希氏菌O157∶H7可產(chǎn)生志賀毒素Ⅱ(Stx-Ⅱ)，后者可選擇性破壞腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管內(nèi)發(fā)生微血管病性溶血性貧血。

1.2　肝細(xì)胞性黃疸的主要機制

(1)直接破壞肝細(xì)胞：很多嗜肝微生物對肝細(xì)胞有直接細(xì)胞毒作用，通常見于可寄生于肝細(xì)胞內(nèi)的病原體，如丁型肝炎病毒，有很強的直接細(xì)胞毒作用；(2)誘導(dǎo)免疫性病理損傷：這是很多嗜肝微生物都具備的肝細(xì)胞損傷機制，如甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒損傷肝細(xì)胞都是以免疫性損傷機制為主；(3)肝臟灌注不足和微循環(huán)障礙：常見于重癥感染時，由于全身血流重新分布導(dǎo)致門靜脈及肝動脈血流降低，或病原微生物釋放內(nèi)毒素等引起白細(xì)胞和血小板黏附與聚集，以及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹而致肝臟微循環(huán)障礙；(4)毒素作用與炎癥反應(yīng)：內(nèi)毒素可直接與肝細(xì)胞膜結(jié)合導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死或誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，還可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子分泌和肝庫普弗細(xì)胞參與的肝細(xì)胞炎性損傷。

1.3　阻塞性黃疸

主要涉及的機制有：(1)膽汁生成障礙和流動障礙；(2)炎癥所致膽管上皮細(xì)胞腫脹和小膽管阻塞；(3)繼發(fā)肝內(nèi)膽管樹結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致肝內(nèi)膽管消失綜合征(vanishing bile duct syndrome，VBDS)。

2　感染相關(guān)性黃疸的臨床特點和診斷要點

2.1　共性特點和診斷要點

2.1.1　溶血性黃疸

臨床上，皮膚鞏膜黃染，顏色多較為鮮亮，即'亮黃' ；尿色常為'茶色' ；肝大常不明顯；血清總膽紅素(total bilirubin，TB)增高，直接膽紅素(direct bilirubin，DB)與總膽紅素比值(DB/TB)<0.3，尿中尿膽原增高而無膽紅素^[1]。有紅細(xì)胞破壞證據(jù)：外周血涂片可見紅細(xì)胞碎片，伴有血紅蛋白降低和網(wǎng)織紅細(xì)胞比率增高。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)通常正常。

2.1.2　肝細(xì)胞性黃疸

皮膚鞏膜黃染；尿黃；常有肝大伴有質(zhì)地異?；蚋纹⒋螅魹槔^發(fā)性脾大可提示肝硬化；TB增高，DB/TB通常為0.3～0.6，尿中尿膽原和膽紅素都增高^[1]。有肝細(xì)胞損傷證據(jù)：ALT和AST增高，肝臟合成功能異常如白蛋白降低和凝血因子減少(凝血酶原時間延長)。

2.1.3　阻塞性黃疸

皮膚和鞏膜黃染，顏色多晦暗，即'陰黃'，尿色深黃而大便顏色淺淡或呈'陶土色'或白色，肝大且質(zhì)地改變明顯，若有繼發(fā)性脾大常提示肝硬化；TB增高，DB/TB通常>0.6，尿中膽紅素明顯增高^[1]；常繼發(fā)肝細(xì)胞損傷，常見AST先增高，且多見AST水平高于ALT。

2.2　VBDS

VBDS是由一組獲得性疾病包括自身免疫病、感染、腫瘤、藥物、缺血缺氧或中毒等相關(guān)病理過程引起的肝內(nèi)膽管樹結(jié)構(gòu)破壞所致進行性阻塞和局灶性或彌漫性消失，臨床以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的綜合征。早期可保留肝細(xì)胞功能，晚期嚴(yán)重者發(fā)生膽汁性肝硬化，甚至肝衰竭^[2-3]。

2.2.1　常見感染因素

(1)新生兒早期感染：在新生兒早期暴露于HCMV、3型呼腸孤病毒(reovirus 3)、梅毒鉤端螺旋體及風(fēng)疹病毒等可引發(fā)VBDS，或稱之為晚發(fā)性膽道閉鎖，即由感染因素誘發(fā)的肝內(nèi)膽管樹結(jié)構(gòu)破壞所致膽管消失，而與先天性膽道閉鎖(胎兒期膽管的管化發(fā)育過程發(fā)生異常)有機制上的不同和臨床特征上的差異；(2)肝移植受者：移植后可并發(fā)VBDS。有研究發(fā)現(xiàn)，其與HCMV、丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒感染相關(guān)；(3)腎移植受者：患有丙型肝炎病毒感染者可發(fā)生VBDS；(4)免疫抑制者：已有EBV感染引起VBDS的報道，患者在使用大劑量免疫抑制劑后出現(xiàn)EBV感染，隨后發(fā)生VBDS；(5)艾滋病患者：常有艾滋病相關(guān)性膽管病變，部分患者可發(fā)生VBDS，其發(fā)生與隱孢子蟲、HCMV及微孢子蟲等機會性感染和抗HIV藥物治療等因素相關(guān)^[4-5]。

2.2.2　臨床和輔助檢查特征

主要包括：(1)急性發(fā)作性膽汁淤積性黃疸(阻塞性黃疸)；(2)皮膚瘙癢明顯；(3)排陶土色大便；(4)其他表現(xiàn)：可有腹部不適、輕度脂肪瀉及皮疹等；(5)生化改變：TB和DB/TB、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、ALT、AST和總膽固醇持續(xù)升高；(6)磁共振膽道成像術(shù)(MRCP)和內(nèi)鏡逆行性膽管胰管造影術(shù)(ERCP)：可見大片肝臟影內(nèi)沒有膽管樹分支，左右肝管僅有少許分支^[5]。

2.2.3　診斷

主要依賴肝組織病理學(xué)進行診斷，但尚缺乏共識性診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前主要參照肝移植后并發(fā)VBDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即匯管區(qū)小葉間膽管至少缺失50%以上。對肝組織樣本的要求是，理論上不少于20個匯管區(qū)，實際上要求至少包括11個以上匯管區(qū)。采用免疫組化技術(shù)檢查肝組織內(nèi)CK7和CK19，可顯示肝內(nèi)小膽管的數(shù)量和分布，有助于提高診斷的準(zhǔn)確性^[3-6]。由于VBDS是小膽管炎癥逐漸進展的最后結(jié)局，肝活檢病理結(jié)果會受到取材時所處病程時相的影響，故單次肝活檢結(jié)果不夠診斷標(biāo)準(zhǔn)還不能排除VBDS。李玲等^[5]報道34例VBDS患者中，24例(76.5%)行肝活檢次數(shù)超過2次以上，8例(23.5%)肝活檢超過3次。故對于高度疑似病例，建議重復(fù)肝活檢。

2.3　嚴(yán)重感染相關(guān)性肝病

2.3.1　定義

是因肝外臟器的重癥感染或全身性感染如膿毒癥引起肝臟病變，肝組織內(nèi)通常不存在致病微生物，而由致病微生物成分如毒素或者繼發(fā)性肝循環(huán)障礙等機制導(dǎo)致肝功能障礙，乃至嚴(yán)重肝病。成人稱之為'全身性感染相關(guān)肝功能障礙' ，由于兒童病例肝外臟器嚴(yán)重感染時亦易發(fā)生肝損傷，故建議稱之為嚴(yán)重感染相關(guān)性肝病^[7]。

2.3.2　臨床類型及特征

參照成人臨床分類，主要分為兩種類型：(1)缺血性肝炎(hypoxic hepatitis)：以血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著增高為主要特點，大多數(shù)可無黃疸。其診斷依據(jù)包括：循環(huán)或呼吸衰竭等危險因素；血清轉(zhuǎn)氨酶水平暫時性顯著增高(至少高于正常上限20倍)；排除其他導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死的可能原因；(2)全身性感染相關(guān)膽汁淤積或黃疸：除有肝功能損傷外，主要表現(xiàn)為黃疸或膽汁淤積^[8-9]。

兒童嚴(yán)重感染相關(guān)性肝病的發(fā)生率尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)。據(jù)筆者所在醫(yī)院PICU的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，于2014年4月至2015年4月期間共診斷膿毒癥329例，有肝功能不良者106例(32%)，僅有1例(0.94%)嚴(yán)重肝病伴黃疸；再看2015年4月至2016年4月期間，共診斷膿毒癥400例，其中有肝功能不良患兒共112例(28%)，伴黃疸者3例(2.68%)?？梢妰和±匀毖愿窝妆憩F(xiàn)為多見。

3　感染性黃疸的利膽治療

3.1　利膽治療的基本策略

主要包括：(1)去除病因和病因治療；(2)促進膽汁分泌和膽汁流動；(3)保護肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞；(4)抑制肝纖維化和肝硬化進程；(5)針對病因選擇藥物治療方案。

3.2　利膽治療的常用藥物及其作用

(1)熊去氧膽酸(ursodeoxycholicacid，UDCA)：可增加膽汁酸分泌；保護膽管細(xì)胞免受疏水膽汁酸的毒性作用；促進轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)和活化；促進疏水膽汁酸的解毒作用；防止肝細(xì)胞凋亡等；(2)鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)和膽酸(cholic acid，CA)：主要功效是擴大膽汁酸池和減少膽固醇合成與分泌；(3)消膽胺(考來烯胺)：可結(jié)合腸內(nèi)膽汁酸，以減少其重吸收；(4)S-腺苷蛋氨酸：具有轉(zhuǎn)甲基/轉(zhuǎn)硫/脫羧基和氨丙基轉(zhuǎn)移作用，可減輕肝內(nèi)膽汁淤積和保護肝細(xì)胞；(5)皮質(zhì)激素：有促膽紅素結(jié)合、減輕膽管炎癥及防止肝細(xì)胞壞死的作用；(6)甘草酸類：具有類皮質(zhì)激素作用；(7)門冬氨酸鉀鎂：主要是促進三羧酸循環(huán)和尿素循環(huán)而有退黃和降血氨作用；(8)中藥：茵梔黃、利膽化瘀片或生大黃等。

3.3　感染相關(guān)性黃疸的利膽治療

通常選擇一般劑量熊去氧膽酸，10～15 mg/(kg·d)，分2～3次口服，可加用甘草酸類藥物治療。也可選擇中成藥如茵梔黃口服液或者利膽化瘀片。如果口服利膽藥物療效不佳，或大便無膽汁(白色或陶土色)不宜使用UDCA者，可選擇靜脈用S-腺苷蛋氨酸和門冬氨酸鉀鎂注射液，后者尤其適用于伴有高氨血癥者。如果考慮到存在膽管炎癥，且上述藥物利膽效果不佳時，可考慮皮質(zhì)激素短程治療，通常選擇地塞米松，0.3～0.4 mg/(kg·d)，在黃疸明顯消退后逐漸減量至停藥。

3.4　VBDS的治療

主要包括：(1)對癥治療：如針對皮膚瘙癢和腹瀉進行相應(yīng)對癥治療；(2)針對相關(guān)感染的抗病原治療；(3)熊去氧膽酸：20 mg/(kg·d)，需長期服用，部分患者在治療1～2年后可減量至5 mg/(kg·d)，但減量后可能會病情反復(fù)；(4)免疫抑制劑：首選皮質(zhì)激素，無效者可換用嗎替麥考酚酯或他克莫司等其他免疫抑制劑^[4]；(5)肝移植：文獻報道，晚期VBDS患者肝移植后有8%～15%可再次發(fā)生VBDS，肝功能逐漸衰竭，需再次移植^[5]。

3.5　嚴(yán)重感染相關(guān)性肝病的治療

主要策略是：(1)控制感染：應(yīng)在留取培養(yǎng)標(biāo)本后早期積極應(yīng)用有效抗生素來控制感染源；(2)改善肝臟微循環(huán)：組織器官低灌注者應(yīng)盡早液體復(fù)蘇和循環(huán)支持如應(yīng)用血管活性藥物；(3)早期腸內(nèi)營養(yǎng)：可增加營養(yǎng)物質(zhì)吸收，有利于肝臟合成蛋白質(zhì)，促進膽汁分泌與排泄，并維護腸道黏膜屏障，減少細(xì)菌和毒素易位和降低腸源性感染風(fēng)險；(4)保肝降酶利膽：利膽治療首選UDCA，劑量同上。若為嚴(yán)重膽汁淤積型肝病，可增加UDCA劑量至20～30 mg/(kg·d)。仍然療效不佳者可考慮聯(lián)合使用考來烯胺，0.5～1包/次(嬰兒0.25～0.5包/次)，每天2～3次，餐前服，而UDCA于餐后2 h服用；(5)促肝細(xì)胞再生：如使用促肝細(xì)胞生長因子，劑量為1～4歲：30 μg/d；≥5歲：60 μg/d，加入10%葡萄糖溶液50～100 ml內(nèi)，靜脈滴注，每天1次；(6)血漿置換術(shù)：適用于急性肝衰竭患者^[7]。

參考文獻（略）

    

專家簡介：方峰