靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）來源于多克隆血清IgG制備方法，其使用歷史已超過30年。作為一種廣泛有效的抗炎和免疫調(diào)節(jié)劑，IVIg目前用于治療越來越多的神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病。現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)表明，IVIg是吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）和多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。╩ultifocal motor neuropathy，MMN）的一線治療方法。IVIg對(duì)于一些嚴(yán)重的重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）也是一種有效的搶救治療措施，作為皮肌炎和僵人綜合征的二線治療也有一定作用。此外，IVIg亦被用于某些神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、肌萎縮側(cè)索硬化等）的臨床治療試驗(yàn)，但目前證據(jù)表明其缺乏確切療效。近年來，IVIg作為一種有效的免疫治療方法，在神經(jīng)免疫疾病中的應(yīng)用十分廣泛，為進(jìn)一步規(guī)范管理，并為中國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生使用IVIg治療神經(jīng)免疫疾病提供參考和指導(dǎo)，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)組織了國(guó)內(nèi)神經(jīng)免疫領(lǐng)域?qū)＜?，綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究現(xiàn)狀，共同研討制定了本指南。
1.1 作用機(jī)制
IVIg具有多種免疫調(diào)節(jié)作用。首先，IgG的Fc片段能特異性地與一些免疫效應(yīng)細(xì)胞相結(jié)合，阻斷Fc受體可能會(huì)抑制抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。其次，IVIg通過與抗原結(jié)合F（ab）2部分發(fā)揮免疫替代作用。從健康血液中純化出來的IVIg含有多種特異性抗體，這些抗體既可與機(jī)體抗原結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物被吞噬細(xì)胞吞噬，又能直接通過先天免疫系統(tǒng)封閉這些抗原的作用位點(diǎn)，使致病性抗體滴度下降。第三，IVIg可通過搶占自身抗體的作用位點(diǎn)，縮短自身抗體半衰期，使其清除率增加。第四，IVIg對(duì)體內(nèi)多種細(xì)胞因子的分泌有調(diào)節(jié)作用，能抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而達(dá)到抗炎作用。此外，IVIg還可能具有其他多種作用機(jī)制來改變潛在的炎癥發(fā)病機(jī)制，且這些機(jī)制并非相互排斥而是相互協(xié)同作用。
1.2 用法及不良反應(yīng)
IVIg常規(guī)使用方法：2g/kg，2-5d內(nèi)使用完畢。因?yàn)檠獫{置換（PE）可消除免疫球蛋白，所以IVIg之后不宜立即進(jìn)行PE治療。IVIg治療常見不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱、皮疹等，少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為發(fā)生血栓和溶血性貧血。對(duì)于有冠狀動(dòng)脈疾病、近期心肌梗死、卒中或血栓事件、高凝狀態(tài)（后天的或家族性的）或口服避孕藥的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。IVIg禁忌人群包括對(duì)人免疫球蛋白過敏或有其他嚴(yán)重過敏史者，以及有抗IgA抗體選擇性IgA缺乏者。此外，高齡、既往存在腎臟損害和糖尿病患者更容易發(fā)生腎臟損傷，預(yù)防性措施包括使用抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素（后文簡(jiǎn)稱“激素”）來緩解過敏反應(yīng)，以及使用非甾體抗炎藥來減輕頭痛。此外，高齡、既往存在腎臟損害、糖尿病患者以及同時(shí)使用腎毒性藥物的患者接受IVIg治療更容易發(fā)生腎臟損傷。預(yù)防不良反應(yīng)的措施包括：使用抗組胺藥物、激素來緩解過敏反應(yīng)；使用非甾體抗炎藥來減輕頭痛；輸注前充分補(bǔ)液、控制輸注速度或避免使用含蔗糖的IVIg產(chǎn)品以預(yù)防腎臟并發(fā)癥。
1.3 重組IVIg制品
目前正在開發(fā)人免疫球蛋白替代產(chǎn)品，其中幾種具有較好應(yīng)用前景和價(jià)值，如阻斷新生兒FcRn的重組抗體制劑（如Abdegs）可減少自身抗體半衰期，多聚IgG Fc制劑（如stradomers）可阻斷免疫復(fù)合物結(jié)合激活Fcγ受體，以及富含抗炎唾液酸IgG糖變異體的IVIg制劑（sIVIg）和基于包括抗病原體抗體在內(nèi)的人源單克隆抗體的重組IVIg制劑。Abdegs和stradomers主要針對(duì)自身免疫性疾病和炎癥性疾病發(fā)揮關(guān)鍵作用，而sIVIg制劑覆蓋了更廣泛的自身免疫性疾病病理基礎(chǔ)的效應(yīng)通路。不僅如此，這些重組IVIg制劑還可以作為免疫缺陷或免疫抑制患者的免疫球蛋白替代療法來預(yù)防微生物感染。盡管如此，這些重組IVIg制劑在不同疾病中的療效仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。
IVIg在神經(jīng)免疫疾病中的應(yīng)用
IVIg是GBS、CIDP和MMN的一線治療方法，在其他免疫疾病中也有一定作用。現(xiàn)就其在不同免疫疾病中的應(yīng)用進(jìn)行闡述。治療指南證據(jù)推薦強(qiáng)度及證據(jù)水平標(biāo)準(zhǔn)見表1，IVIg治療神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病推薦意見見表2。
2.1 GBS
GBS是一種可能危及生命的自身免疫性疾病。免疫治療是快速改善癥狀的重要治療手段。PE和IVIg目前已被證實(shí)是GBS治療的首選免疫治療方案（IA級(jí)推薦）。
2.1.1 使用原則：PE是第一個(gè)被證明對(duì)GBS治療有效的治療方法。但PE使用條件相對(duì)嚴(yán)格，并且存在較多禁忌證（如嚴(yán)重感染、心功能不全等）。有研究發(fā)現(xiàn)PE與IVIg比較，患者在插管時(shí)間、殘疾預(yù)后和死亡率方面無明顯差異，因此目前IVIg已成為多個(gè)國(guó)家用于GBS的一線治療（IA級(jí)推薦），推薦標(biāo)準(zhǔn)療法為總劑量按體重2g/kg（可分為2-5d用完）。PE與IVIg方案選擇主要基于臨床的可用性、使用成本和便利性。現(xiàn)有證據(jù)顯示，起病2周內(nèi)且癥狀較重（不能獨(dú)立行走，Hughes評(píng)分≥3分）的GBS患者，使用IVIg有確切的療效。
由于缺乏早期精準(zhǔn)判斷GBS病情進(jìn)展和殘疾的指標(biāo)，因此，原則上應(yīng)盡早使用IVIg，以避免不可逆的神經(jīng)損傷發(fā)生。
2.1.2 不良反應(yīng)：IVIg不良反應(yīng)較輕微，僅極個(gè)別患者出現(xiàn)一過性心慌、發(fā)熱、皮疹等，大多不良反應(yīng)輕微，且經(jīng)過調(diào)整輸液速度，或?qū)ΠY支持治療后可恢復(fù)。有條件時(shí)可檢查血清IgA水平，如IgA缺乏則發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。
2.1.3 IVIg在不同GBS亞型中的應(yīng)用：除常見的急性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)?。ˋIDP）外，GBS分型還包括急性運(yùn)動(dòng)軸索神經(jīng)?。ˋMAN）、急性運(yùn)動(dòng)-感覺軸索神經(jīng)?。ˋMSAN）、米勒-費(fèi)稀爾綜合征（MFS）和Bickerstaff腦干腦炎。既往RCT治療研究對(duì)于GBS患者未作明確分型觀察。針對(duì)AIDP與AMAN的療效對(duì)比研究結(jié)果目前尚存在爭(zhēng)議；一些小樣本的病例對(duì)照研究存在相反的結(jié)論，目前仍然缺乏大樣本RCT研究結(jié)果（D級(jí)證據(jù)）。AMSAN、Bickerstaff腦干腦炎等亞型IVIg治療與AIDP比較未發(fā)現(xiàn)存在顯著差異。MFS患者具有良好的自然恢復(fù)能力，病例對(duì)照研究表明無論是否接受IVIg治療可能并不影響MFS患者的結(jié)局。
此外，研究表明聯(lián)合使用PE和IVIg在長(zhǎng)期療效方面并未優(yōu)于單用IVIg治療，因此，不推薦IVIg和PE聯(lián)合使用（II B級(jí)推薦）。對(duì)于效果不佳或出現(xiàn)治療相關(guān)波動(dòng)（TRF）的GBS患者是否啟用第二療程IVIg尚有爭(zhēng)論。一項(xiàng)國(guó)外的前瞻性觀察性研究納入237例GBS患者，結(jié)果表明啟用第二療程IVIg并未使預(yù)后不良GBS患者獲益（C級(jí)證據(jù)）。來自荷蘭的多中心RCT研究結(jié)果同樣證實(shí)第二療程IVIg治療并未使預(yù)后不良的GBS患者獲益，同時(shí)還會(huì)帶來嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)（SID-GBS）（A級(jí)證據(jù)）。
推薦意見：IVIg是GBS的一線治療選擇，應(yīng)在診斷后盡早使用（I A級(jí)推薦）。不推薦IVIg和PE聯(lián)合使用（II B級(jí)推薦）。對(duì)于效果不佳或出現(xiàn)癥狀波動(dòng)的GBS患者，目前來自國(guó)外的證據(jù)不建議啟用第二療程IVIg，可能會(huì)增加患者嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)（I A級(jí)推薦）。既往RCT研究未對(duì)GBS作明確分型?；谝恍┬颖镜牟±龑?duì)照研究，推薦除AIDP外，其他亞型，如AMAN、AMSAN和Bickerstaff腦干腦炎也應(yīng)盡早開始IVIg治療。MFS患者具有良好的自然恢復(fù)能力，無論是否接受IVIg治療可能并不影響MFS患者的結(jié)局（IV級(jí)推薦）。
2.2 CIDP
CIDP是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病，呈慢性進(jìn)展或復(fù)發(fā)性病程，也是最常見的可治療的獲得性慢性炎性周圍神經(jīng)病。IVIg被廣泛用作CIDP急性期治療和緩解期預(yù)防的一線治療（I A級(jí)推薦）。
2.2.1 急性期：急性期誘導(dǎo)治療對(duì)于改善CIDP患者病情和預(yù)防繼發(fā)性軸索變性至關(guān)重要。急性期治療應(yīng)首選IVIg或激素（I A級(jí)推薦），純運(yùn)動(dòng)型CIDP首選IVIg，而郎飛結(jié)節(jié)抗體相關(guān)CIDP應(yīng)避免首選IVIg。IVIg或激素治療無效時(shí)可考慮使用PE（D級(jí)證據(jù)），但目前不推薦IVIg治療后3周內(nèi)使用PE。一項(xiàng)包含5項(xiàng)RCT研究（235例CIDP）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，與安慰劑對(duì)照組比較，急性期按體重2g/kg給予IVIg治療對(duì)CIDP殘疾癥狀有顯著改善作用，療效可持續(xù)2-6周（A級(jí)證據(jù)）。IVIg不良事件（如頭痛、惡心、寒戰(zhàn)和發(fā)熱）較安慰劑組更常見（A級(jí)證據(jù)），但嚴(yán)重的不良事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（B級(jí)證據(jù)）。一項(xiàng)雙盲多中心RCT研究表明，與靜脈注射甲基潑尼松龍（IVMP）治療相比，IVIg在改善患者急性期癥狀方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，盡管IVIg組患者因療效差或不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率較IVMP組更低，但I(xiàn)VIg組患者停藥后疾病惡化且需要進(jìn)一步治療的比例高于IVMP（B級(jí)證據(jù)）。與長(zhǎng)期使用激素后的不良反應(yīng)相比，IVIg的不良反應(yīng)則相對(duì)更少、更輕微。
2.2.2 緩解期：超過85％的CIDP患者經(jīng)誘導(dǎo)治療后需要長(zhǎng)期維持治療，目前維持期最佳給藥劑量和給藥周期仍不清楚。在所有的給藥方案中，每3周給藥方案（按體重1g/kg IVIg）使用最廣泛且能覆蓋多數(shù)患者平均用藥需求[基于免疫球蛋白甲基強(qiáng)的松龍用于CIDP研究（ICE）和靜脈注射免疫球蛋白治療慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病研究（IMC）試驗(yàn)]。RCT和多中心開放試驗(yàn)均證實(shí)了IVIg治療CIDP的長(zhǎng)期有效性和安全性（初始按體重2g/kg，隨后每3周按1g/kg維持治療24周），研究表明接受維持治療的患者比安慰劑組復(fù)發(fā)時(shí)間更晚，兩組長(zhǎng)期不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（A級(jí)證據(jù)）。但以IgG4亞型為主的抗郎飛結(jié)節(jié)蛋白（NF186）和結(jié)節(jié)旁蛋白（NF155、CNTN1和CASPR1）抗體相關(guān)CIDP患者對(duì)IVIg治療無效，而對(duì)利妥昔單抗反應(yīng)良好，對(duì)激素和PE部分有效。
2.2.3 皮下注射免疫球蛋白（SCIg）：IVIg治療需要住院以及靜脈注射導(dǎo)致的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)（如靜脈血栓的發(fā)生）均在一定程度上限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。這使可以居家使用的SCIg成為IVIg的有效替代治療方案。近期一項(xiàng)全球多中心RCT三期試驗(yàn)表明，每周高劑量SCIg（按體重0.4g/kg）或低劑量（按體重0.2g/kg）的治療方案在CIDP長(zhǎng)期維持治療中均可有效減少患者復(fù)發(fā)（A級(jí)證據(jù)），具有長(zhǎng)期安全性和有效性（C級(jí)證據(jù)），能有效維持或改善多數(shù)CIDP患者的生活質(zhì)量（C級(jí)證據(jù)）。但目前沒有足夠的證據(jù)支持SCIg可作為CIDP患者的初始急性期誘導(dǎo)治療，因此在轉(zhuǎn)換之前，需要給予患者使用IVIg進(jìn)行誘導(dǎo)治療以穩(wěn)定病情。SCIg不良反應(yīng)主要為注射部位出現(xiàn)局部腫脹和紅斑以及感染，尚未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。不過，目前國(guó)內(nèi)尚無SCIg產(chǎn)品售賣。
推薦意見：CIDP急性期治療首選IVIg治療（I A級(jí)推薦）。急性期IVIg推薦劑量為按體重2g/kg，2-5d內(nèi)使用完畢（IA級(jí)推薦），維持期治療推薦按體重0.4-1.2g/kg，每2-6周使用1次（II B級(jí)推薦）。對(duì)IVIg治療有明顯副作用或住院不便的患者可每周給予SCIg（按體重0.2g/kg或0.4g/kg）作為CIDP維持治療（II B級(jí)推薦）。IgG4亞型抗體（NF155、CNTN1和CASPR1、NF186抗體）為主的相關(guān)CIDP對(duì)IVIg療效欠佳，因此不推薦使用（IV D級(jí)推薦）。
2.3 MMN
MMN是一種由獲得性免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病。與CIDP或GBS患者不同，MMN患者僅對(duì)IVIg有反應(yīng)，而對(duì)激素或PE療效不佳。已知的RCT研究證實(shí)了IVIg治療對(duì)MMN的有效性和安全性（A級(jí)證據(jù)），研究表明IVIg相對(duì)安慰劑組可顯著改善MMN患者肌肉力量，且沒有報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)。有研究報(bào)道78％-94％的MMN患者初次使用IVIg有效（按體重2g/kg，2-5d內(nèi)使用），IVIg治療1周后MMN癥狀明顯改善，但療效僅能維持3-6周，通常需要長(zhǎng)期維持治療。一項(xiàng)多中心開放標(biāo)簽III期研究提示每3周1次（按體重1g/kg）IVIg長(zhǎng)期維持治療（52周）對(duì)MMN患者是安全有效的（C級(jí)證據(jù)）。一項(xiàng)隨機(jī)、單盲交叉試驗(yàn)證實(shí)SCIg和IVIg在改善MMN患者運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度方面的短期療效和安全性相當(dāng)（C級(jí)證據(jù)）。此外，小樣本觀察性研究證實(shí)了SCIg治療MMN的長(zhǎng)期（6-24個(gè)月）有效性和安全性，提示SCIg可替代IVIg作為MMN維持治療的方法（D級(jí)證據(jù)）。SCIg可有效減少住院費(fèi)用，可用于建立靜脈通道有困難的MMN患者。
推薦意見：IVIg是MMN的一線治療藥物，推薦總劑量為按體重2g/kg（I A級(jí)推薦）。對(duì)于初次IVIg治療有效但數(shù)周或數(shù)個(gè)月后出現(xiàn)肌力下降和功能減退的患者，應(yīng)再次予以IVIg誘導(dǎo)治療（III C級(jí)推薦）。維持治療可采用IVIg或SCIg，使用頻率需要根據(jù)治療反應(yīng)確定，通常按體重1g/kg，每2-4周1個(gè)療程，或2g/kg，每1-2個(gè)月1個(gè)療程，同時(shí)需要定期評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)功能以調(diào)整IVIg劑量（III C級(jí)推薦）。
2.4 MG
MG是一種由乙酰膽堿受體（AChR）抗體和肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體等引起的自身免疫性疾病。早在1984年IVIg首次用于治療MG時(shí)，就被發(fā)現(xiàn)對(duì)治療急性加重，尤其是對(duì)呼吸功能不全的患者有明顯療效。
2.4.1 急性期治療：一項(xiàng)包含10項(xiàng)研究（共2028例MG患者）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，IVIg和PE在治療MG的療效或安全性方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中，一項(xiàng)針對(duì)87例急性加重的全身型MG患者的RCT研究發(fā)現(xiàn)，PE和IVIg對(duì)患者兩周后療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且IVIg治療的風(fēng)險(xiǎn)更小，患者耐受性更好。此后，基于逐漸增多的RCT研究結(jié)果，IVIg逐漸被廣泛用于MG患者的短期治療，尤其是用于中重度全身型MG患者急性加重期的治療。目前A級(jí)證據(jù)表明IVIg可以改善全身型MG惡化或急性加重的臨床狀態(tài)，IVIg的療效與PE相當(dāng)。IVIg對(duì)于MuSK抗體陽性的MG患者療效欠佳，且弱于PE，僅在其他治療方案效果不理想時(shí)可嘗試使用（III C級(jí)推薦）。
MG危象首選治療方案為IVIg或PE。一項(xiàng)關(guān)于54例MG危象患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受PE的患者比接受IVIg治療的患者具有更好的通氣狀態(tài)和生活能力，但出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也更高。有證據(jù)證明在胸腺切除術(shù)前可使用IVIg或PE來預(yù)防MG危象的發(fā)生。歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)建議使用IVIg治療難治性MG的惡化或維持治療。
2.4.2 維持治療：在MG患者中使用IVIg維持療法目前僅有回顧性研究，尚缺乏RCT證據(jù)。一項(xiàng)開放性回顧性研究納入了52例對(duì)溴吡斯的明、潑尼松、硫唑嘌呤或?qū)@些藥物聯(lián)合治療無反應(yīng)的全身型MG患者，均接受IVIg維持治療至少1年（平均治療時(shí)間為5.9年），采用初始總劑量按體重2g/kg，分5d靜脈滴注，此后每3-6周1次維持0.4g/kg的劑量，結(jié)果顯示71％的患者癥狀改善，但在癥狀完全緩解或減少疾病活動(dòng)性方面似乎療效不明。
推薦意見：IVIg是一種有效的短期治療MG危象和中重度全身型MG疾病惡化期的療法，其治療效果與PE相當(dāng)，且耐受性良好，推薦治療劑量為按體重2g/kg，2-5d內(nèi)使用完畢（I A級(jí)推薦）。對(duì)于IVIg長(zhǎng)期維持治療的確切療效尚缺乏對(duì)照研究證據(jù)支持。對(duì)于MuSK抗體陽性的MG患者，IVIg療效欠佳且弱于PE療法，僅在其他治療方案效果不理想時(shí)使用（III C級(jí)推薦）。
2.5 自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）
AE泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的腦炎，臨床上主要表現(xiàn)為精神行為異常、認(rèn)知障礙和急性或亞急性發(fā)作的癲癇等。目前公認(rèn)免疫治療是AE的主要治療方法，包括激素、IVIg及PE，同時(shí)對(duì)于急性重癥患者，還應(yīng)盡早使用免疫抑制劑治療。
2019年首個(gè)IVIg治療AE的RCT研究支持在富含亮氨酸的膠質(zhì)瘤失活1蛋白（leucin-rich glioma-inactivated 1 protein，LGI1）和接觸蛋白相關(guān)蛋白-2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）腦炎患者中使用IVIg，IVIg能有效控制癲癇發(fā)作，使癲癇的發(fā)作頻率降低至少50％（B級(jí)證據(jù)）。另一項(xiàng)多中心觀察性隊(duì)列研究證明免疫療法（包括激素、IVIg、PE等）對(duì)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎有效（B級(jí)證據(jù)），抗NMDAR腦炎治療的經(jīng)驗(yàn)表明單獨(dú)使用激素的療效可能差于激素與IVIg或PE聯(lián)合使用。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)IVMP和IVIg在治療抗GAD65陽性AE的治療反應(yīng)方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，AE可與僵人綜合征重疊，超過70％的抗GAD65相關(guān)僵人綜合征患者經(jīng)IVIg治療后獲得緩解（C級(jí)證據(jù)）。
2019年成人和兒童AE治療共識(shí)建議：抗體介導(dǎo)的AE一線治療包括IVMP、IVIg或PE，后兩者通常在激素治療同時(shí)或治療之后使用。在確診或懷疑AE（等待抗體結(jié)果）時(shí)應(yīng)當(dāng)盡早開始一線治療以獲得良好結(jié)局。IVIg和PE之間的選擇取決于醫(yī)生的治療實(shí)踐和患者的自身狀況，例如在兒童、精神癥狀明顯或自主神經(jīng)功能不全的患者中，可以首先選用IVIg。根據(jù)臨床特征和嚴(yán)重程度，可在IVMP治療的同時(shí)或IVMP治療后3-7d內(nèi)開始IVIg或PE治療（C級(jí)證據(jù)）。對(duì)于急重癥患者，有條件時(shí)還應(yīng)盡早使用免疫抑制劑，如利妥昔單抗治療。
推薦意見：確診AE或合理懷疑AE時(shí)，建議在使用IVMP治療的同時(shí)或之后3-7d內(nèi)使用 IVIg。對(duì)于重癥患者，建議IVIg與激素聯(lián)合使用（III C級(jí)推薦）。當(dāng)患者存在使用激素的禁忌證，或不能耐受激素的不良反應(yīng)，或表現(xiàn)為抗GAD65相關(guān)的僵人綜合征時(shí)，IVIg也可單獨(dú)作為首選治療（III C級(jí)推薦）。推薦在LGI1和CASPR2腦炎的患者中使用IVIg控制癲癇發(fā)作（I B級(jí)推薦）。對(duì)重癥AE及復(fù)發(fā)性AE患者，可每2-4周重復(fù)使用IVIg（IV D級(jí)推薦）。
2.6 炎性肌病
皮肌炎（dermatomyositis，DM）和發(fā)性多肌炎（polymyositis，PM）屬于炎性肌病，其特征為骨骼肌的慢性炎癥導(dǎo)致患者肌肉無力甚至殘疾，皮肌炎還會(huì)伴有面部和四肢的紫紅色皮疹。激素是炎性肌病目前的主要治療方法。對(duì)于使用激素和免疫抑制劑無效或反應(yīng)差的患者，使用IVIg可以改善神經(jīng)肌肉癥狀和功能（I B級(jí)推薦）。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的研究中共有12例DM患者接受IVIg治療，劑量為按體重2g/kg，每個(gè)月1次共使用3個(gè)月，其中9例重度殘疾者功能明顯改善。與安慰劑相比，IVIg治療還可以使血清肌酸激酶（CK）快速恢復(fù)正常水平，有利于肌肉力量的改善（I B級(jí)推薦）。
近年來研究發(fā)現(xiàn)SCIg是具有可靠療效且副作用較小的IVIg低成本替代品，在治療難治性和活動(dòng)性炎性肌病中有良好表現(xiàn)，可使患者長(zhǎng)期穩(wěn)定維持在緩解期，有效減少免疫抑制劑的使用，提升患者的生活質(zhì)量。
推薦意見：IVIg可能有助于改善炎性肌病患者的肌肉無力癥狀。推薦對(duì)有明顯肌肉無力的DM和PM，影響吞咽功能的包涵體肌炎以及快速進(jìn)展型包涵體肌炎患者，IVIg作為激素和免疫抑制劑無效時(shí)使用。SCIg可能在穩(wěn)定期具有維持作用（I B級(jí)推薦）。
2.7 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）
MS是一種以炎癥、脫髓鞘、變性為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。由于傳統(tǒng)疾病修飾治療藥物的安全性問題，尤其是孕產(chǎn)婦、哺乳期女性的用藥安全問題，仍需尋求替代治療方案。
2.7.1 急性期治療：IVIg在MS急性期治療缺乏有效證據(jù)，不推薦用于MS急性發(fā)作期首選治療方案。IVIg通常用于妊娠、哺乳期婦女或不能耐受激素沖擊治療及激素治療效果不理想的患者。使用方式為：總劑量按體重2g/kg，可分為2-5d用完。若無效，則不推薦繼續(xù)使用。對(duì)IVIg使用有效的患者，在急性期治療5d后，可在未來3-4周內(nèi)每周按體重0.4g/kg使用1次作為維持治療。但現(xiàn)有證據(jù)表明，IVIg作為激素沖擊后的附加藥物，對(duì)于MS復(fù)發(fā)后的癥狀恢復(fù)沒有益處（B級(jí)證據(jù)）。
2.7.2 緩解期治療：多個(gè)研究表明IVIg在預(yù)防MS患者復(fù)發(fā)中有一定益處。一項(xiàng)針對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）復(fù)發(fā)的RCT研究中，患者每個(gè)月接受1次按體重0.2g/（kg·d）IVIg治療，其年復(fù)發(fā)率（ARR）較安慰劑組降低，但兩組間殘疾進(jìn)展無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。故IVIg可用于RRMS緩解期治療（B級(jí)證據(jù)）。對(duì)于不同劑量IVIg應(yīng)用的優(yōu)劣比較研究顯示，按體重0.2g/（kg·d）與0.4g/（kg·d）方案對(duì)患者的獲益無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然ECTRIMS/EAN指南未推薦IVIg用于MS緩解期治療，但在缺乏其他一線治療方案時(shí)，可按體重0.2g/（kg·d）IVIg用于RRMS緩解期的治療。目前尚無針對(duì)IVIg治療與疾病修正治療（DMT）療效比較的隊(duì)列或?qū)φ昭芯俊Ｐ枰⒁獾氖牵?span>IVIg對(duì)于MS已經(jīng)出現(xiàn)的癥狀如肢體殘疾和視力下降并無改善作用，因此不推薦使用IVIg用于改善患者癥狀。一項(xiàng)繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）患者行IVIg治療的RCT研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，按體重1g/（kg·月）給予IVIg治療未能使患者在ARR及殘疾進(jìn)展方面獲益，故不推薦用于SPMS（A級(jí)證據(jù)）。
由于女性MS患者在妊娠期間并不適合應(yīng)用一線DMT藥物如特立氟胺，IVIg與前者相比無生殖毒性，因此有可能成為妊娠、產(chǎn)后可選擇的預(yù)防復(fù)發(fā)藥物。但目前缺乏IVIg用于治療妊娠期MS的研究，在分娩后預(yù)防MS復(fù)發(fā)這一問題上，多項(xiàng)研究結(jié)果亦不一致，因此需進(jìn)行更大樣本的RCT研究來明確IVIg對(duì)于預(yù)防MS患者分娩后復(fù)發(fā)是否有效。
推薦意見：急性期MS，妊娠、哺乳期婦女或不能耐受激素沖擊治療或激素沖擊治療后仍出現(xiàn)新發(fā)癥狀的成人患者及激素治療無效的兒童患者，可考慮使用IVIg。用法：總劑量按體重2g/kg，可分為2-5d用完。若無效，則不推薦繼續(xù)使用。在不宜使用DMT藥物治療的緩解期MS、RRMS，每個(gè)月按體重1g/kg應(yīng)用1次IVIg預(yù)防復(fù)發(fā)（II B級(jí)證據(jù)）。不推薦將IVIg用于SPMS（I A級(jí)推薦）。
2.8 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）
NMOSD是一種水通道蛋白4（AQP4）抗體等介導(dǎo)的主要累及視神經(jīng)和脊髓的原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，在疾病急性期主要應(yīng)用激素治療，國(guó)內(nèi)外針對(duì)緩解期治療目前主要為傳統(tǒng)的免疫抑制劑及單抗類制劑（如利妥昔單抗）。
NMOSD急性期治療首先推薦IVMP和PE治療。IVIg治療NMOSD急性發(fā)作證據(jù)主要來自小樣本觀察性研究或單個(gè)病例對(duì)照研究，尚無RCT研究。目前研究證據(jù)不推薦IVIg單獨(dú)作為急性NMOSD治療的一線選擇，但對(duì)IVMP和PE治療無效的患者推薦使用IVIg治療（III C級(jí)推薦）。此外，研究表明IVIg聯(lián)合IVMP治療NMOSD嚴(yán)重發(fā)作〔簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表評(píng)分（EDSS）≥6.5分〕療效可能優(yōu)于單獨(dú)使用IVMP（C級(jí)證據(jù)）。目前僅有小樣本觀察性研究表明定期使用IVIg治療可降低NMOSD的復(fù)發(fā)率，但由于樣本量較小，因此證據(jù)并不充分（D級(jí)證據(jù)）。IVIg推薦使用方法：緩解期治療按體重1.0g/kg給予IVIg，每2-3個(gè)月1次。在一項(xiàng)針對(duì)20例AQP4-IgG陽性NMO患者的研究中，每1-3個(gè)月使用1次IVIg[按體重0.4g/（kg·d）]作為服用硫唑嘌呤患者的附加治療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用IVIg后可使患者ARR降低。
推薦意見：急性期IVMP和PE治療無效的NMOSD患者推薦使用IVIg治療（III C級(jí)推薦）。 IVIg可聯(lián)合IVMP用于治療NMOSD嚴(yán)重發(fā)作（EDSS≥6.5分）（III C級(jí)推薦）。不推薦IVIg作為NMOSD緩解期用藥，但在無法使用其他免疫治療措施時(shí)，可采用每2-3個(gè)月按體重1g/kg應(yīng)用1次IVIg預(yù)防復(fù)發(fā)（IV D級(jí)推薦）。
2.9髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病 （myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody related diseases，MOGAD）
MOGAD是因人體內(nèi)生成針對(duì)髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）的抗體，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。現(xiàn)認(rèn)為其可能是獨(dú)立于MS、NMOSD的新疾病。目前缺乏關(guān)于MOGAD治療和預(yù)后的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。大多數(shù)MOGAD患者對(duì)激素治療敏感，因此首選激素沖擊治療。基于目前經(jīng)驗(yàn)，在激素沖擊效果不佳時(shí)，IVIg序貫應(yīng)用可作為備選方案之一（D級(jí)證據(jù)），應(yīng)用方法為總劑量按體重2g/kg，可分為2-5d用完。IVIg對(duì)于兒童MOGAD患者，在降低ARR和EDSS方面效果明顯（IV D級(jí)推薦）。目前缺乏針對(duì)成人MOGAD緩解期用藥相關(guān)的RCT研究，部分隊(duì)列研究結(jié)果提示IVIg在降低ARR可能有效，但療效不如兒童患者顯著，且由于樣本量較小，不足以作為推薦證據(jù)。因此在緩解期，應(yīng)結(jié)合患者自身情況進(jìn)行個(gè)體化治療。目前認(rèn)為，如果在不能使用激素，也缺乏硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯使用條件的情況下可使用IVIg。在兒童MOGAD中作為維持治療的方案，通常每個(gè)月按體重1g/kg使用1次IVIG預(yù)防復(fù)發(fā)（III C級(jí)推薦）。
推薦意見：MOGAD急性期在激素沖擊效果不佳時(shí)，IVIg序貫應(yīng)用可作為備選方案之一（IV D級(jí)推薦）。在激素和免疫抑制劑不能使用的情況下，每個(gè)月按體重1g/kg使用1次IVIg可作為維持治療的選擇，尤其是兒童MOGAD患者（III C級(jí)推薦）。
2.10 急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）
ADEM是廣泛累及腦和脊髓白質(zhì)的急性炎癥性脫髓鞘疾病，兒童多見，大多數(shù)患者發(fā)病前數(shù)周有感染史或疫苗接種史，臨床上以急性發(fā)作的神經(jīng)功能缺損及腦部疾病為主要表現(xiàn)。ADEM多數(shù)為單相病程，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。
急性期ADEM的一線治療為大劑量激素治療，IVIg和PE主要用于難治性患者。IVIg治療總劑量為按體重1-2g/kg，單次給藥（通常為1g/kg），或分3-5d給藥[通常為按體重400mg/（kg·d）]，目前尚無比較IVIg、PE和激素治療效果的前瞻性研究（D級(jí)證據(jù)）?；仡櫺匝芯勘砻?，在患有復(fù)發(fā)性MOG抗體陽性脫髓鞘綜合征[如多相型播散性腦脊髓炎（MDEM）或ADEM-ON]的兒童中，規(guī)律的IVIg治療可以減少復(fù)發(fā)頻率，改善臨床癥狀（D級(jí)證據(jù)）。對(duì)于兒童急性期ADEM應(yīng)優(yōu)先考慮使用激素治療，聯(lián)合IVIg可能優(yōu)于單純使用激素組，但存在感染隱患時(shí)應(yīng)將IVIg作為一線治療（D級(jí)證據(jù)）。
推薦意見：ADEM患者的一線治療是靜脈用激素，聯(lián)合IVIg可能優(yōu)于單純使用激素（IV D級(jí)推薦）。對(duì)于激素不耐受、有禁忌證或存在感染隱患的病例應(yīng)將IVIg作為首選治療（IV D級(jí)推薦）。使用激素療效較差的病例也可考慮使用IVIg改善臨床癥狀（IV D級(jí)推薦）。IVIg總劑量為按體重1-2g/kg，單次給藥（通常為按體重1g/kg），或分3-5d給藥[通常為按體重400mg/（kg·d）]（IV D級(jí)推薦）。
2.11 神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）
PNS可以累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，常見的有Lambert-Eaton肌無力綜合征（LEMS）、DM、PM及壞死性肌病、小腦變性、副腫瘤性腦脊髓炎（PEM）、副腫瘤性斜視性眼陣攣-肌陣攣、POEMS綜合征、輕鏈型淀粉樣變性和冷球蛋白血癥等。
PNS以治療原發(fā)腫瘤為主，免疫介導(dǎo)的副腫瘤疾病治療目前缺乏RCT研究證據(jù)。一項(xiàng)RCT和Cochrane綜述均顯示IVIg對(duì)LEMS的肌力、肺活量及抗體滴度等臨床指標(biāo)可有明顯改善作用 （A級(jí)證據(jù)）。在副腫瘤和非副腫瘤LEMS中，經(jīng)IVIg治療后肌肉力量改善程度相似。針對(duì)成年患者，通過治療眼陣攣-肌陣攣（opsoclonus-myoclonus）也可以加速患者癥狀康復(fù)，且在復(fù)發(fā)時(shí)也有顯著效果（D級(jí)證據(jù)）。但目前缺乏IVIg在副腫瘤性小腦變性、邊緣性腦炎和感覺神經(jīng)病變中作用的證據(jù)。
推薦意見：在治療原發(fā)腫瘤的基礎(chǔ)上僅推薦使用IVIg治療副腫瘤性LEMS和眼肌麻痹-共濟(jì)失調(diào)綜合征。使用方法：總劑量為按體重2g/kg，分3-5d給藥。
2.12 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相關(guān)神經(jīng)疾病
ICIs是一類主要靶向程序性死亡受體1（programmed death1，PD-1）/細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）免疫通路的藥物，用于治療多種腫瘤。使用ICIs治療腫瘤后發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)疾病相對(duì)罕見，但很可能致命，其中以神經(jīng)肌肉疾病最為常見，包括MG、肌肉疾病、脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病等，通常對(duì)免疫調(diào)節(jié)療法反應(yīng)較好，停用ICIs，早期使用激素、IVIg或PE對(duì)于改善臨床結(jié)局至關(guān)重要。目前關(guān)于ICIs相關(guān)神經(jīng)疾病的治療，尚無前瞻性隊(duì)列研究，主要來源于個(gè)案報(bào)道。一項(xiàng)納入65例ICIs相關(guān)MG的回顧性研究表明，接受IVIg或PE治療作為一線治療的患者較單純使用激素的患者預(yù)后更好（MG癥狀改善率95％比63％，P=0.011）。ICIs相關(guān)GBS病例回顧表明，多數(shù)患者同時(shí)使用IVIg和激素治療，74％癥狀可改善。IVIg推薦用法：總劑量按體重2g/kg，分3-5d給藥。
推薦意見：ICIs相關(guān)神經(jīng)疾病早期使用IVIg有助于改善臨床結(jié)局。推薦用法：總劑量按體重2g/kg，分3-5d給藥（IV D級(jí)推薦）。
執(zhí)筆者：周紅雨（四川大學(xué)華西醫(yī)院）
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中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志 2022年11月第29卷第6期
作者：中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)
