Internationalconsensus guidance for management of myasthenia gravis
作者： Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE,Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman DP,Verschuuren J, Narayanaswami P.
譯者：李海峰
2013年10月美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA）召集來自美國、意大利、挪威、西班牙、德國、英國、荷蘭和日本的15名國際知名的MG專家組成專家組，采用RNAD/UCLA適當(dāng)方法（RAND/UCLA Appropriateness Method）制定MG治療的專家共識。共識中確定了MG的治療目標(biāo)及相關(guān)的主要定義，用以規(guī)范MG治療的基本概念。在此基礎(chǔ)上專家組面對面討論會確定了7個治療相關(guān)的議題。根據(jù)文獻，尤其是已有MG治療指南形成初步文本，基于專家意見并經(jīng)過3輪無記名電子郵件投票形成專家共識。
山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李海峰教授對全文進行了翻譯，盡早提供給大家參考。2周后，李海峰教授將結(jié)合中國、日本、歐盟和英國的MG治療共識/指南完成對其的點評，屆時本推送號會及時提供給大家。
一、主要定義
1. MG治療的目標(biāo)：MGFA的干預(yù)后狀態(tài)（Post-Intervention Status, PIS）級別為：最輕臨床表現(xiàn)（Minimal Manifestation, MM）或更好，不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）≤1級（無癥狀或癥狀輕微，無需干預(yù)）。MM的定義為無MG所致的癥狀或功能受限，但在檢查時發(fā)現(xiàn)一些肌肉無力。歸于這一疾病級別的患者已經(jīng)被認(rèn)定為緩解，但仍有輕微的無力。
2. 緩解：患者無MG所致的癥狀或體征。臨床檢查允許閉目無力，但不能有其他肌肉無力。如果有足夠的證據(jù)支持每天服用膽堿酯酶抑制劑有對癥治療作用，則不屬于該類。
3. 眼肌型MG（基于特定時點而非整個病程中由MG所致的功能障礙）：MGFA分類的I類，眼外肌的無力，可允許閉目困難，但面部其他肌肉、球部和四肢肌肉的肌力正常（一些患者在肌力檢查正常時仍有疲勞，在無客觀的眼外肌以外的肌肉無力時，醫(yī)生要運用臨床判斷來分析疲勞是否由全身型MG所致）。
4. 肌無力危象前期：MG的快速臨床惡化，主診醫(yī)生判斷患者可能會在短期（數(shù)天到數(shù)周）內(nèi)發(fā)生肌無力危象。
5. 明確的肌無力危象：MG快速、嚴(yán)重、致命性的惡化，因通氣或球部功能障礙而需要呼吸道管理，為MGFA分類的V類：因肌無力惡化需要氣管插管或無創(chuàng)通氣以避免插管，除了術(shù)后常規(guī)管理采取這些措施（鼻飼而未插管者屬于IVb類）。
6. 難治性MG：足量足療程使用激素和至少2種免疫抑制劑治療后PIS無改變或惡化，癥狀持續(xù)或出現(xiàn)由醫(yī)生或患者認(rèn)定的影響患者功能的不良反應(yīng)。
二、MG治療的專家共識
1. 對癥治療和免疫抑制治療
1.1 溴吡斯的明應(yīng)該是大多數(shù)MG患者初始治療的一部分，需要根據(jù)癥狀調(diào)整劑量。能夠停用溴吡斯的明提示患者已經(jīng)達到治療目標(biāo)，并可以減少其他治療的劑量。在充分嘗試溴吡斯的明后無法達到治療目標(biāo)的所有患者均應(yīng)該使用激素或免疫抑制劑。
1.2 在激素禁忌或拒絕時應(yīng)單獨使用非激素的免疫抑制藥物。如果并發(fā)疾疾病使激素存在較高的不良反應(yīng)風(fēng)險，開始激素治療時就應(yīng)合用免疫抑制劑。下列情況應(yīng)該合用激素和免疫抑制劑：a. 患者或治療醫(yī)生明確判斷發(fā)生了激素的不良反應(yīng)；b. 足夠劑量和療程的激素治療（附表e1）后療效不充分；c. 因癥狀反復(fù)而無法減少激素劑量。
1.3 可用于MG治療的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、環(huán)孢素、霉酚酸酯、甲氨喋呤和他克莫司。選擇藥物時需考慮下列問題：a. 專家共識和一些RCT證據(jù)支持硫唑嘌呤是MG的一線治療；b. RCT證據(jù)支持使用環(huán)孢素治療MG，但不良反應(yīng)和藥物相互作用限制了其應(yīng)用；c. 盡管目前的RCT證據(jù)并不支持使用霉酚酸酯和他克莫司有效，但廣泛應(yīng)用并被多國的MG治療指南推薦。
1.4 難治性MG患者應(yīng)被轉(zhuǎn)診給有經(jīng)驗的醫(yī)生或MG中心治療，除了上述免疫抑制劑，還可以使用：a. 定期IVIG或PE；b. 環(huán)磷酰胺；c. 利妥昔單抗（有效的證據(jù)越來越多但尚未達成正式的共識）。
1.5 免疫抑制藥物的劑量和治療時間：a. 一旦患者達到治療目標(biāo)，就應(yīng)逐漸減少激素劑量，在大多數(shù)患者，長期小劑量激素使用有助于維持治療目標(biāo)；b. 對于免疫抑制劑，一旦達到治療目標(biāo)并維持6個月到2年，就應(yīng)逐漸減少劑量達到最小維持量。劑量調(diào)整不要過于頻繁，至少3-6個月調(diào)整一次；c. 減量可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)，需要重新上調(diào)劑量，有癥狀或快速減量的患者容易復(fù)發(fā)；d. 通常有必要維持免疫抑制治療數(shù)年，有時需要終生。
1.6 必須監(jiān)測患者是否出現(xiàn)免疫抑制藥物所致的不良反應(yīng)和并發(fā)癥，在發(fā)生明顯的不良反應(yīng)和并發(fā)癥或給患者帶來額外困難時需要換用免疫抑制藥物。
2. 靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）和血漿置換（PE）
2.1 PE和IVIG適于存在呼吸困難或嚴(yán)重吞咽困難等病情嚴(yán)重時、在有球部癥狀的患者準(zhǔn)備手術(shù)、需要盡快起效、其他治療的療效差以及開始激素治療前預(yù)防肌無力加重時短期應(yīng)用。
2.2 選擇PE還是IVIG取決于患者的個體因素（如PE不能用于敗血癥患者，IVIG不能用于腎功能衰竭患者）以及能否獲取。
2.3 IVIG和PE在治療嚴(yán)重的全身型MG時等效。
2.4 IVIG的療效在輕微者及眼肌型患者不確切。
2.5 在MuSK抗體陽性的MG患者，PE的療效更佳。
2.6 在難治性MG患者或其他免疫抑制藥物均相對禁忌時可作為長期治療。
3. 肌無力危象前期和明確的肌無力危象
這些情況均為急癥，要積極治療危象和進行支持治療。盡管膽堿能危象已經(jīng)罕見，但臨床加重時不能完全排除膽堿酯酶抑制劑過量。并且，膽堿酯酶抑制劑增加氣道分泌，可加重呼吸困難。
3.1 危象前期要收入院，嚴(yán)密觀察呼吸和球部功能，如果發(fā)生明確的危象需要轉(zhuǎn)入ICU。肌無力危象需要收入ICU或恢復(fù)過渡單元(stepdown unit)以監(jiān)護和處理呼吸衰竭和球部功能異常。
3.2 PE和IVIG可作為危象前期和明確危象的短期治療。通常同時給予激素或免疫抑制劑來維持療效（由于激素可造成短暫加重，可以先給予PE或IVIG數(shù)天后，開始給予激素）。
3.3 盡管臨床試驗提示PE和IVIG在危象前期或明確危象的治療中等效，但專家共識認(rèn)為PE療效更好且起效更快。兩種療法的選擇取決于患者的并發(fā)疾?。ㄈ?/span>PE不能用于敗血癥，IVIG不能用于高凝狀態(tài)、腎功能衰竭或?qū)γ庖咔虻鞍走^敏者）和能否獲取。在PE，需要考慮血流動力學(xué)和靜脈穿刺的并發(fā)癥（可以采用周圍而非中央靜脈入路以避免）。
4. MG的胸腺切除術(shù)
4.1 不伴胸腺瘤的MG患者可行胸腺切除術(shù)以期減少免疫治療的劑量或時間，或者在最初免疫治療無效或在不能耐受不良反應(yīng)時作為治療選擇。由于起效需要較長時間，是否行胸腺切除術(shù)由患者決定。通常在患者穩(wěn)MG病情定且安全性好時進行，因為術(shù)后疼痛和機械性因素可影響呼吸功能。胸腺切除術(shù)在青春期前MG患者的療效未明，但在AChR抗體陽性的全身型兒童下列情況下應(yīng)考慮：a. 溴吡斯的明和免疫抑制治療不滿意；b. 為了避免免疫治療的不良反應(yīng)。
4.2 抗體陰性的全身型MG兒童考慮胸腺切除術(shù)前要在神經(jīng)肌肉疾病中心進行評價，排除先天性肌無力綜合征或其他神經(jīng)肌肉疾病。
4.3. 除了個別例外，所有伴胸腺瘤的MG患者均應(yīng)切除胸腺瘤。切除胸腺瘤是為了治療胸腺瘤，不一定能改善MG。切除胸腺瘤同時要把所有胸腺組織一起切除。胸腺瘤的進一步治療將由組織病理學(xué)分類和切除的程度來指導(dǎo)。不能完全切除的胸腺瘤應(yīng)在術(shù)后由多學(xué)科團隊（包括放療和化療）治療。
4.4 在老年和伴有多種并發(fā)癥的胸腺瘤患者，可采用姑息性放療。小胸腺瘤可隨訪而不切除，除非擴大或出現(xiàn)癥狀。
4.5 胸腔鏡和機器人手術(shù)越來越多用于胸腺切除術(shù)，安全性良好。尚無隨機對照研究。基于不同研究間的比較，接受有創(chuàng)性較小手術(shù)者的預(yù)后與有創(chuàng)性較大者相近。
4.6 如果對免疫治療的療效差或為了避免/減少免疫治療不可耐受的不良反應(yīng)，可考慮給不伴AChR抗體的全身型MG患者胸腺切除治療。目前的證據(jù)不支持在伴有MuSK、LRP4或agrin抗體的患者給予胸腺切除術(shù)。
5. 兒童MG
5.1 獲得性自身免疫性兒童眼肌型MG比成人MG容易自行緩解，故只有眼外肌癥狀的MG兒童最初可以僅用溴吡斯的明治療，如果不能緩解則加用免疫治療。
5.2 兒童容易發(fā)生激素的不良反應(yīng)，包括生長緩慢、影響骨質(zhì)發(fā)育和容易感染（部分由于使用激素期間接種活疫苗延遲）。長期使用激素應(yīng)采用最低有效劑量以減少不良反應(yīng)。
5.3 在兒童MG患者可采用定期PE或IVIG替代免疫抑制藥物。
6. MuSK抗體陽性的MG
6.1 MuSK抗體陽性患者膽堿酯酶抑制劑的療效差，常用劑量的溴吡斯的明經(jīng)常出現(xiàn)不良反應(yīng)。
6.2 MuSK抗體陽性患者激素和多數(shù)免疫抑制劑的療效較好，但即使合用免疫抑制劑通常也要長期激素治療。
6.3 PE療效較好，但IVIG療效差。
6.4 最初免疫治療不滿意的MuSK抗體陽性患者應(yīng)盡早使用利妥昔單抗治療。
7. MG患者的妊娠
7.1 應(yīng)提前計劃妊娠以充分調(diào)整MG的臨床狀況，并減少胎兒的風(fēng)險。
7.2 相關(guān)專家應(yīng)該在妊娠、分娩和產(chǎn)后全程進行多學(xué)科交流合作。
7.3 在妊娠前如果MG控制良好，大多數(shù)患者在整個妊娠期會穩(wěn)定；如果發(fā)生加重，通常會在分娩后最初數(shù)月內(nèi)。
7.4 口服溴吡斯的明是妊娠期的一線治療。靜脈注射膽堿酯酶抑制劑會造成子宮收縮，在妊娠期應(yīng)避免使用。
7.5 因為在妊娠期內(nèi)通常無法見效，胸腺切除術(shù)應(yīng)延遲到分娩后。
7.6 妊娠期可以安全進行胸部CT平掃，但要考慮放射線對胎兒的影響。除非緊急，最好在分娩后進行CT檢查。
7.7 潑尼松是妊娠期可以使用的免疫抑制藥物。
7.8 目前資料提示，對于激素療效不滿意或不能耐受激素的妊娠女性，硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素相對安全。目前證據(jù)提示霉酚酸酯和甲氨喋呤增加致畸性風(fēng)險，在妊娠期禁忌。[這些藥物曾經(jīng)被FDA標(biāo)記為C類(環(huán)孢素)、D類(硫唑嘌呤和霉酚酸酯)和X類(甲氨喋呤)。最近FDA終止了這一分類系統(tǒng)代之以對妊娠和哺乳期用藥風(fēng)險的總結(jié)，同時給出支持資料和“有助于處方和用藥咨詢的相關(guān)信息”]。盡管對硫唑嘌呤的使用能達成共識，但少數(shù)專家強烈反對在妊娠期使用硫唑嘌呤。在歐洲，MG患者妊娠期允許使用硫唑嘌呤，但在美國被認(rèn)為風(fēng)險較高，認(rèn)識的差別只是基于少數(shù)動物實驗和病例報告。
7.9 在妊娠期需要快速取得療效可使用PE或IVIG，但療效持續(xù)時間不長。要仔細(xì)考慮母親和胎兒情況，權(quán)衡治療可能帶來的風(fēng)險和獲益。
7.10 鼓勵和爭取經(jīng)陰道自然分娩。
7.11 在MG患者發(fā)生先兆子癇時不推薦使用鎂劑，因其神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用；巴比妥和苯妥因通常足以治療。
7.12 MG女性生出的所有嬰兒均要檢查有無短暫性無力，即使母親的MG已得到良好控制；應(yīng)盡快給予新生兒監(jiān)護。
文獻索引：
Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, GilhusNE, Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, RichmanDP, Verschuuren J, Narayanaswami P. International consensus guidance formanagement of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology 2016 Jun 29. pii:10.1212/WNL.0000000000002790. [Epub ahead of print]
感謝NIH Limin協(xié)助，本期編輯：謝琰臣。
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