關(guān)于乳腺癌隨訪的那些事
南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院腫瘤科 曹漫明
背景
在乳腺癌，以往醫(yī)患雙方比較重視住院期間的手術(shù)和放、化療，而對(duì)輔助治療完成后的隨訪關(guān)注不夠，殊不知規(guī)范的隨訪與乳腺癌患者高質(zhì)量長(zhǎng)期生存息息相關(guān)。隨著近二十年來乳腺癌療效的不斷提高，乳腺癌已經(jīng)成為一種慢性疾病，作為乳腺癌慢病全程管理重要的一環(huán)，隨訪也越來越受到關(guān)注。作為業(yè)界的指導(dǎo)性文件，國(guó)際上已有《ASCO臨床實(shí)踐指南：乳腺癌初步治療后隨訪與管理》，我國(guó)在今年3月和8月也首次相繼發(fā)布了《乳腺癌患者隨訪及伴隨疾病管理指南》《乳腺癌患者隨訪與康復(fù)共識(shí)》，顯示了對(duì)隨訪環(huán)節(jié)前所未有的重視，標(biāo)志著我國(guó)的乳腺癌管理進(jìn)入了全方位、全周期的新模式。
隨訪的目的和意義
乳腺癌患者隨訪的目的是為了解患者的生存狀況和對(duì)輔助治療的不良反應(yīng)，評(píng)估疾病是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，以采取相應(yīng)的干預(yù)措施，給患者帶來生存期和生活質(zhì)量的益處。
此外，隨訪還是臨床研究的重要一環(huán)。如果臨床研究中只有客觀有效率等近期療效的指標(biāo)而無通過隨訪得到的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，那么其價(jià)值和有效性將受到質(zhì)疑，這一點(diǎn)在當(dāng)今生存時(shí)間OS為王的時(shí)代顯得尤為重要。歷史上許多著名的乳腺癌臨床研究都是在對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間的隨訪后，積累了遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)的資料，才做出了改變臨床實(shí)踐的重要結(jié)論，從而推動(dòng)人類醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。例如，上世紀(jì)80年代中期，米蘭癌癥研究所和美國(guó)NSABP B-06研究都發(fā)表了對(duì)比乳房切除與保乳手術(shù)聯(lián)合放療的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)兩種治療方案療效相似，但一些乳腺外科醫(yī)生堅(jiān)信接受保乳手術(shù)聯(lián)合放療的患者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，斷定這些早期研究結(jié)果在更長(zhǎng)期的隨訪中將站不住腳。此后，正是通過20年的隨訪，顯示在DFS和OS方面未見差異，才將“乳房切除的神話”破除，使保乳手術(shù)成為早期乳腺癌患者可安全選擇的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。
根據(jù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)決定隨訪的頻率
雖然隨訪有益于患者，但是所謂過猶不及，頻繁且檢查項(xiàng)目過多的隨訪也會(huì)加重其心理負(fù)擔(dān)，降低生活質(zhì)量，不利于回歸正常生活，同時(shí)也增加患者和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，那么，多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行一次隨訪檢查呢?目前建議：
⑴術(shù)后2年內(nèi)，每3個(gè)月隨訪1次。
⑵術(shù)后3～5年，每6個(gè)月隨訪1次。
⑶術(shù)后5年以上，每年隨訪1次，直至終身。
但對(duì)于復(fù)發(fā)高?；虺霈F(xiàn)異常情況時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)就診而不拘泥于固定時(shí)間。在基線風(fēng)險(xiǎn)較高的亞型——如三陰性或HER2陽性的患者中，最初3年的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依舊較高，而隨后2年風(fēng)險(xiǎn)有很大降低。對(duì)于高危的病人，可以術(shù)后5年后，繼續(xù)每6個(gè)月隨訪1次的頻率。
隨訪檢查項(xiàng)目
最少的隨訪包括體格檢查 、乳房 x 線等檢查項(xiàng)目，加強(qiáng)隨訪（即更為詳細(xì)的隨訪）包括胸部 x線、腹部超聲 、血清腫瘤標(biāo)志物、骨顯像等花費(fèi)相對(duì)高的檢查項(xiàng)目。曾有多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示：加強(qiáng)隨訪為患者帶來的益處并不優(yōu)于最少的隨訪，加強(qiáng)隨訪組較早發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，但總生存率未見提高，加強(qiáng)隨訪的患者沒有生存優(yōu)勢(shì) 。
圖1. 隨訪檢查項(xiàng)目
隨訪項(xiàng)目的確定也存在個(gè)體化的問題：
(1)對(duì)于有高危因素的患者如年齡<35歲者 ，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目超過4枚、三陰性乳腺癌 、HER2陽性的患者，應(yīng)采用加強(qiáng)隨訪。隨訪項(xiàng)目包括胸部X線片、腹部超聲、基線骨顯像片。目前為止沒有高危人群的隨機(jī)對(duì)照研究證明最少隨訪與加強(qiáng)隨訪對(duì)提高生存無差別。
(2)無癥狀患者建議僅行基本項(xiàng)目的隨訪，包括乳房和淋巴結(jié)觸診檢查、乳腺Ⅹ線片、肝臟、乳腺區(qū)域及淋巴引流區(qū)超聲、血生化和血常規(guī)等，服用他莫昔芬的患者尚需進(jìn)行婦科超聲檢查。而骨顯像、CEA、CA153等腫瘤標(biāo)志物以及CT等不推薦作為常規(guī)隨訪檢查項(xiàng)目。
(3)對(duì)于有癥狀和體征提示可疑復(fù)發(fā)的患者推薦進(jìn)行相關(guān)檢查。如懷疑局部復(fù)發(fā)，應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查。
此次與隨訪指南一同發(fā)布的還有乳腺癌伴隨疾病的評(píng)估和管理策略，包括心臟毒性和血脂管理、骨丟失和骨質(zhì)疏松的管理、精神心理的管理以及治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理。以骨丟失和骨質(zhì)疏松為例，乳腺癌患者絕經(jīng)后或接受卵巢功能抑制或AI治療后，骨丟失加速，容易出現(xiàn)骨量減少和骨質(zhì)疏松及骨折，指南建議以內(nèi)分泌治療前水平作為基線標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)骨密度（BMD）檢測(cè)和脆性骨折對(duì)患者的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。目前公認(rèn)的準(zhǔn)確有效的檢測(cè)BMD的設(shè)備是雙能X線骨密度儀（DXA），基于DXA測(cè)定的BMD，T值參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)（見圖2），建議服用AI的患者需在藥物使用前及每年隨訪時(shí)進(jìn)行骨密度檢測(cè)及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以判定骨折風(fēng)險(xiǎn)屬低危、中?；蚋呶?，中軸BMD的T值≥-1.0為低危，-2.0＜T值＜-1.0為中危，T值≤-2.0為高危。對(duì)于中高?；颊?，除了建議每6個(gè)月進(jìn)行骨密度檢測(cè)外，尚應(yīng)定期使用預(yù)防骨質(zhì)疏松的藥物，如雙膦酸鹽、維生素D和鈣劑。
圖2.骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法
CTC檢測(cè)在乳腺癌隨訪中的價(jià)值
利用外周血液標(biāo)本進(jìn)行循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells, CTC)計(jì)數(shù)，能夠無創(chuàng)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，具有取樣簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、可重復(fù)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，理論上用于隨訪檢查具有一定的優(yōu)勢(shì)。乳腺癌術(shù)后CTC的再次出現(xiàn)是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶形成的表現(xiàn)，外周血 CTC檢測(cè)陽性時(shí)間明顯早于臨床確診時(shí)間，可以更早地預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CTC變化，有利于及時(shí)了解患者病情。2007版ASCO乳腺癌生物學(xué)標(biāo)記物臨床應(yīng)用指南已將CTC列為新的腫瘤標(biāo)志物，NCCN乳腺癌指南也將CTC納入TNM分期系統(tǒng)，作為一個(gè)新的M分期標(biāo)準(zhǔn)，列為cM0(i )分期，出現(xiàn)在M0和M1之間，成為繼ER/PR、HER2、Ki67和腫瘤組織學(xué)分級(jí)四項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)之后的又一項(xiàng)乳腺癌預(yù)后評(píng)估工具?！?019 CSCO乳腺癌診療指南》認(rèn)為CTC能夠反映腫瘤組織的情況，也可以用無創(chuàng)方式替代組織樣本進(jìn)行病理診斷、疾病監(jiān)測(cè)、分子測(cè)序等，不僅可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，還可以用于判斷預(yù)后。
SUCCESS A試驗(yàn)使用已獲得FDA批準(zhǔn)的CellSearch系統(tǒng)，在基線和化療結(jié)束后2年篩查CTC。1087名患有高風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌的患者中有198名患者（18.2％）發(fā)現(xiàn)具有可檢測(cè)的CTC。與未檢測(cè)到CTC的患者相比，2年隨訪時(shí)可檢測(cè)到CTC的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加近4倍，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上?；诖嗽囼?yàn)，德國(guó)AGO指南推薦CTC可作為早期乳腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)，并可作為無癥狀患者的常規(guī)隨訪檢查項(xiàng)目之一。但迄今為止，CTC尚未作為隨訪檢查項(xiàng)目受到ASCO和我國(guó)指南的推薦，未來可能還需要進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)隨訪試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證其識(shí)別復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者的能力。
參考文獻(xiàn)：
1.徐兵河. 《2012年ASCO 臨床實(shí)踐指南：乳腺癌初步治療后隨訪與管理》解讀。中華乳腺病雜志（電子版）2013；7（1）：1
2.徐兵河，邵志敏。乳腺癌隨訪及伴隨疾病全方位管理指南。中華腫瘤雜志. 2019，41(1): 29-41.
3.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)：乳腺癌患者隨訪與康復(fù)共識(shí)。中國(guó)癌癥雜志，2019，29（8）: 1
4.Trapp, E. et al. (2018). Presence of circulating tumor cells in high-risk early breast cancer during follow-up and prognosis. JNCI.Doi:10.1093/jnci/djy152
5.National Comprehensive Cancer Network (NCCN) clinical practice guidelines in oncology: breast cancer, version 2, 2019. Http:// www. nccn. org/professionals.
作者介紹
編輯：曹漫明
校審：張健
聯(lián)系客服
