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心力衰竭藥物治療新策略

心力衰竭是幾乎所有心臟疾病的終末階段,雖然近些年心衰治療取得了一定的進步,但患者高死亡率和高再住院率使得廣大醫(yī)生苦惱不已,同時也給廣大臨床醫(yī)生提出了嚴峻的考驗。

基于“神經(jīng)激素假說”的心衰藥物治療,目前對于心衰的病理生理學(xué)、心臟組織重塑、炎癥和10纖維化、內(nèi)皮功能障礙、代謝紊亂、肌節(jié)惡化和心肌細胞死亡之間復(fù)雜的相互作用的不斷研究,抗心力衰竭新藥已有了長足的發(fā)展,給心力衰竭的治療帶來了很大的活力,也帶來了很多思考。

患者急性心衰發(fā)作時,在傳統(tǒng)藥物效果不佳時,可以應(yīng)用左西孟旦、新活素、托伐普坦。與傳統(tǒng)的心衰“金三角”相比,4種藥物聯(lián)合治療(沙庫巴曲纈沙坦、SGLT2i、β受體阻劑、醛固酮受體拮抗劑)有望成為主流,從而進一步提高慢性心衰患者的生存率。本文將分別介紹用于治療急性心力衰竭和慢性心力衰竭的藥物治療新策略。

急性心力衰竭

托伐普坦[1]

托伐普坦是一種非肽類選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑,與位于腎臟集合管血管面的AVPV2R結(jié)合,使水通道蛋白2從集合管頂端膜脫落,阻斷腎臟對水的重吸收,增加尿液中游離水排泄,減少水潴留,降低容量負荷(類似尿崩癥的效果);增加游離水的排出,逐漸減少血管內(nèi)容量和壓力,提高血漿膠體滲透壓并降低毛細血管內(nèi)靜水壓,促使組織間液持續(xù)向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移,減輕組織器官水腫。不同于呋塞米等袢利尿劑,托伐普坦對血壓無明顯影響,對血漿腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)無明顯激活,對腎功能影響小。

左西孟旦[2]

與傳統(tǒng)的正性肌力藥物(如洋地黃類藥物)通過增加心肌細胞內(nèi)的鈣離子濃度而增強心肌收縮力不同,左西孟坦不增加細胞內(nèi)鈣濃度和心肌耗氧量,增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性,從而使心肌收縮力增加。當心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度高時左西孟旦與肌鈣蛋白的親和力高,而當心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度低時與肌鈣蛋白的親和力低,因此左西孟旦可增加心肌收縮力而不影響心肌舒張功能,反而可改善心臟舒張功能。急性心力衰竭患者使用左西孟旦,可降低全身血管阻力、肺血管阻力和肺動脈楔壓,明顯增加心排出量和每搏量,從而顯著改善心衰患者的左室射血分數(shù)(LVEF);同時還具有增加冠狀動脈血流量、抗心肌缺血、預(yù)防心肌重構(gòu)的作用。

《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]推薦左西孟旦用于急性心衰的治療。推薦用法:首劑12ug/kg靜脈注射(>10分鐘),繼以0.1ug/(kg.min)靜脈滴注;對于收縮壓<100mmHg的患者,不需負荷劑量,可直接用維持劑量,防止發(fā)生低血壓。應(yīng)用時需監(jiān)測血壓和心電圖,避免血壓過低和心律失常的發(fā)生。

重組人腦鈉肽(新活素)

腦利鈉肽(BNP)為人體分泌的一種內(nèi)源性多肽,發(fā)生心力衰竭后,心室受到機械牽拉刺激大量分泌的一種代償機制。人腦利鈉肽可迅速降低全身動脈壓、肺毛細管楔壓,從而降低心臟的前后負荷,并迅速減輕心力衰竭患者的呼吸困難程度和全身癥狀。腦利鈉肽是RAAS天然阻滯劑,減少腎素和醛固酮的分泌,亦抗血管加壓素及交感神經(jīng)水鈉潴留、升高血壓作用拮;因腦利鈉肽無正性肌力和正性頻率作用,故不增加心肌耗氧,也無致心律失常作用。

人工合成的基因重組人B型利鈉肽(rhBNP),與心室肌分泌的天然利鈉肽具有相同的32個氨基酸序列。使用方法:1.5-2.0ug/kg靜脈緩慢推注,繼而以0.1ug/(kg.min)靜脈滴注,也可以不用負荷量而直接持續(xù)靜脈滴入,療程一般3天。治療過程中需要注意患者的血壓狀況,注意患者的電解質(zhì)情況。

Istaroxime

該藥物是一種新型正性肌力藥物,具有抑制Na+/K+-ATP酶和激動肌漿網(wǎng)鈣泵雙重作用機制。istaroxime通過抑制酶的活性,刺激Ca2+經(jīng) Na+/Ca2+交換進入心肌細胞,發(fā)揮收縮作用;同時還可提高肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶的活性,加速舒張細胞內(nèi)游離Ca2+的清除而發(fā)揮舒張作用。HORIZON-HF[4]研究入選120例急性心衰患者,接受標準抗心衰治療。在病情基本穩(wěn)定的情況下隨機給予6小時的安慰劑和 Istaroxime,結(jié)果顯示Istaroxime最大劑量組不僅能降低PCWP,還能降低左心室舒張末期容積,且不降低血壓;同時增強心肌,增強泵血功能,而無心率增快。

慢性心力衰竭

沙庫巴曲纈沙坦

腦啡肽酶屬于一種中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP),可催化降解包括ANP、BNP、CNP、緩激肽、血管緊張素I和血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1在內(nèi)的多種肽類。NEP抑制劑可通過阻斷NEP清除利鈉肽,增加內(nèi)源性利鈉肽,發(fā)揮其利尿、降壓、降低RAAS活性、降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的作用。腦啡肽血管緊張素受體拮抗劑沙庫巴曲沙坦,具有ARB和NEP抑制的雙重作用,可以同時抑制血管緊張素的不利作用,發(fā)揮利鈉肽的有利作用。PARADIGM-HF研究[5]聚焦于LVEF<40% HFrEF的患者,發(fā)現(xiàn)對比ACEI,沙庫巴曲纈沙坦是目前唯一能帶來顯著生存獲益的陽性藥物,從而奠定了沙庫巴曲纈沙坦在心衰治療中的基石地位。

鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑

鈉葡萄糖協(xié)同裝運蛋白2(SGLT2)負責(zé)從尿液中重新吸收葡萄糖,SCLT2i主要通過抑制腎小管的SGLT2,降低腎臟葡萄糖閾值,促進尿糖排泄,從而降低血糖。近年來,大型臨研究發(fā)現(xiàn),SCLT2i可降低主要不良心血管事件、腎臟事件和心衰住院的風(fēng)險。其機制可能是SCLT2i通過利鈉及滲透性利尿,減輕體質(zhì)量,降低血壓、血尿酸水平,調(diào)節(jié)脂代謝,改善能量代謝、血管內(nèi)皮及抗炎抗纖維化等。DAPA-HF研究[6]結(jié)果顯示,無論是否有糖尿病,在心衰標準治療基礎(chǔ)上,與安慰劑比較,達格列凈顯著降低射血分數(shù)下降的心衰(HFrEF)患者心血管死亡和心衰化風(fēng)險,顯著降低心衰患者全因死亡風(fēng)險。

麝香保心丸[7]

中醫(yī)將缺血性心肌病心力衰竭歸屬于“水腫”“心悸”“喘咳”的范疇,中醫(yī)學(xué)認為,心氣不足,可致血液凝滯,而致瘀血,心腎陽虛,則水氣阻滯,而致心悸、喘咳;同時,過勞體虛,情志不調(diào),飲食不節(jié)皆會加重“心悸”的病情。氣虛血瘀是其常見病型,中醫(yī)多通過補氣活血、通心舒絡(luò)的方法改善“心悸”。麝香保心丸含有麝香、人參、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片,人工麝香具有升高血壓、加速心搏的作用;牛黃通過擴張外周血管,收縮冠狀動脈,并抑制血小板凝聚,起到強心、改善心功能的作用;肉桂通過拮抗血小板凝聚,改善心血管系統(tǒng);蘇合香通過抗血小板凝聚,擴張冠脈,提高冠脈流量,起到抗血栓、調(diào)節(jié)心功能的作用。諸方合用,可益氣強心、固本健體。

參考文獻

[1]   陰大偉, 崔華. 托伐普坦在充血性心力衰竭容量管理中的應(yīng)用[J]. 臨床藥物治療雜志 2019年17卷10期, 19-23,51頁, ISTIC, 2019.

[2]   杜賀(綜述), 史承勇(綜述), 陳少萍(審校). 左西孟旦的研究新進展[J]. 中國循環(huán)雜志, 2014,:555-557.

[3]   中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心力衰竭學(xué)組, 中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J]. 中華心血管病雜志, 2018, 46(10):760-789.

[4]   Carubelli V ,  Zhang Y ,  Metra M , et al. Treatment with 24hour istaroxime infusion in patients hospitalised for acute heart failure: a randomised, placebo‐controlled trial[J]. European Journal of Heart Failure.

[5]   Docherty K F ,   Va Duganathan M ,  Solomon S D , et al. Sacubitril/Valsartan: Neprilysin Inhibition 5 Years After PARADIGM-HF[J].  2020.

[6]   Bush A . Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction[J]. Evidence-Based Practice, 2021, publish ahead of print.

[7]   鄧秀君, 朱春娥. 麝香保心丸聯(lián)合芪藶強心膠囊治療缺血性心肌病心力衰竭的效果觀察[J]. 中國基層醫(yī)藥, 2020, 27(09):1116-1119.

                     

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