基于體重計(jì)算的苯腎上腺素輸注方案對剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓預(yù)防的量效關(guān)系
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院
腰麻和腰硬聯(lián)合麻醉被廣泛應(yīng)用于剖宮產(chǎn)手術(shù)中，但術(shù)中低血壓的發(fā)生率高，去氧腎上腺素作為預(yù)防和治療術(shù)中低血壓的一線血管活性藥物被廣泛接受和應(yīng)用。近年來，預(yù)防性地使用去氧腎上腺素能夠有效預(yù)防術(shù)中低血壓的發(fā)生。有研究表明，在預(yù)防術(shù)中惡心嘔吐和低血壓的發(fā)生上，預(yù)防性的苯腎持續(xù)輸注優(yōu)于單次間斷負(fù)荷劑量注射。但是，關(guān)于苯腎預(yù)防性持續(xù)輸注的最優(yōu)劑量卻鮮有研究報(bào)道。而且，大部分研究中預(yù)防性注射的苯腎劑量并沒有根據(jù)病人體重進(jìn)行個(gè)體化計(jì)算和調(diào)整。鑒于不同人種之間孕婦的體重差異很大，而且在產(chǎn)科麻醉中肥胖問題是個(gè)越來越突出的臨床挑戰(zhàn)，研究根據(jù)體重來計(jì)算和調(diào)整苯腎的注射劑量是合理和需要的。因此，本次研究的主要目的在于確定在腰硬聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)手術(shù)中，基于體重計(jì)算的苯腎注射劑量與預(yù)防術(shù)中低血壓效果之間的量效關(guān)系，并進(jìn)一步計(jì)算出ED50，ED90的數(shù)值。同時(shí)比較母體血流動力學(xué)、副作用和新生兒不良事件的差異。本次研究是一個(gè)隨機(jī)、雙盲、量效關(guān)系的研究。80例行擇期剖宮產(chǎn)手術(shù)的單胎妊娠孕婦被納入實(shí)驗(yàn)中。病例的剔除標(biāo)準(zhǔn)包括：ASA＞Ⅱ級，高血壓或先兆子癇，肥胖（BMI＞30kg/m2），身高＞170cm，或者＜150cm，孕周＜36周，早產(chǎn)或產(chǎn)程活躍，胎膜早破，妊娠合并糖尿病或妊娠期糖尿病，胎兒宮內(nèi)生長受限，前置胎盤，以及其他椎管內(nèi)麻醉禁忌癥，包括局部感染和凝血功能障礙。根據(jù)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)隨機(jī)產(chǎn)生的數(shù)字編號，將80名孕婦隨機(jī)分配進(jìn)4種苯腎預(yù)防性輸注方案中（每組20名）：0.25μg/kg/min（group0.25）、0.375μg/kg/min（group0.375）、0.5μg/kg/min（group0.5）、0.625μg/kg/min（group0.625）。在隨機(jī)分組之后和進(jìn)入手術(shù)室之前，由另一位不參與病人管理和數(shù)據(jù)采集的研究人員負(fù)責(zé)4組苯腎注射液的準(zhǔn)備。用生理鹽水稀釋苯腎原液于50ml的注射器中，并根據(jù)各組的輸注速度不同加入不同劑量的苯腎，將其配制成不同濃度的注射液：group 0.25，體重(kg)×0.015、 group 0.375，體重 (kg)×0.0225、group 0.5，體重 (kg)×0.03、group 0.625，體重(kg)×0.0375，以使得各組均可以按照50ml/h的速度泵注苯腎。體重于術(shù)日晨測量所得。所有的患者均不接受術(shù)前用藥，進(jìn)入手術(shù)室后，孕婦取子宮左傾的仰臥體位，在短暫休息之后，測量動脈血壓和心率?；A(chǔ)收縮壓（SBP）和心率（HR）取三次連續(xù)測量值的平均值，每次測量間隔3分鐘。術(shù)中SBP在基礎(chǔ)值的±20%之間波動是被允許和接受的。所有入組孕婦均使用18號靜脈穿刺針在上肢外周靜脈穿刺留置靜脈導(dǎo)管。產(chǎn)婦無術(shù)前預(yù)補(bǔ)液，其他相關(guān)的無創(chuàng)監(jiān)測還包括：無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度和心電監(jiān)測。腰硬聯(lián)合麻醉在孕婦左側(cè)臥位實(shí)施，使用針內(nèi)針技術(shù)選擇L3-L4椎間隙穿刺，并在確定腦脊液流出后注入局部麻醉藥（2ml 0.5%重比重布比卡因+0.1ml 舒芬太尼5μg+0.4ml 葡萄糖溶液），注射速度為10秒/ml。取出腰麻針前，為驗(yàn)證腰麻給藥成功，使用注射器輕柔抽吸，確保腦脊液可以抽出；如果無法順利回抽出腦脊液，病人將被排除在研究之外。退出腰麻針后沿硬膜外穿刺針置入硬膜外導(dǎo)管，回抽確定無血液和腦脊液，然后用3毫升生理鹽水沖洗，沒有給予硬膜外試驗(yàn)劑量。腰麻后立即開始苯腎預(yù)防性輸注，使用注射泵按照50ml/h的速度開始泵注。同時(shí)，用乳酸鈉林格溶液按照15ml /kg的計(jì)算量補(bǔ)液20 ~ 30分鐘。孕婦仰臥體位，子宮左傾，5L/min氧流量進(jìn)行面罩吸氧。腰麻后的第一個(gè)10分鐘內(nèi)每1分鐘根據(jù)針刺的痛覺消失來評估感覺阻滯平面，之后每5分鐘檢測一次。當(dāng)感覺平面阻滯到達(dá)T6的時(shí)候開始進(jìn)行剖宮產(chǎn)手術(shù)。在胎兒娩出之前血壓心率每1分鐘監(jiān)測一次，之后每5分鐘監(jiān)測一次。低血壓定義為SBP降低≥基礎(chǔ)值的20%，且＜90mmHg，并且需要50μg苯腎靜脈注射進(jìn)行干預(yù)治療。反應(yīng)性高血壓定義為SBP升高≥基礎(chǔ)值的120%，并且需要停止苯腎的泵注，當(dāng)SBP降低到基礎(chǔ)值的120%以下時(shí)恢復(fù)泵注。心動過緩定義為＜50次/min。如果心動過緩合并低血壓，靜脈注射0.5mg阿托品，如果不合并低血壓，停止苯腎的泵注，當(dāng)HR超過50次/min時(shí)恢復(fù)泵注。本次研究觀察的時(shí)間段為椎管內(nèi)麻醉實(shí)施時(shí)到胎兒娩出時(shí)，有效的苯腎注射劑量被定義為研究期間無低血壓發(fā)生。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的數(shù)據(jù)采集包括：年齡、體重和身高。以及手術(shù)持續(xù)時(shí)間，麻醉開始到胎兒娩出時(shí)間，子宮切開到胎兒娩出時(shí)間，醫(yī)學(xué)干預(yù)治療的次數(shù)（包括停止或恢復(fù)苯腎泵注、單次注射苯腎、注射阿托品）。高血壓、低血壓、心動過緩、惡心嘔吐和顫抖的次數(shù)均被記錄。新生兒Apgar評分和臍帶動脈血pH值也被檢測記錄。二、病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、感覺阻滯平面、外科手術(shù)時(shí)間列于表1：以上指標(biāo)各組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01）統(tǒng)計(jì)分析顯示，各組間SBP的變化具有顯著差異（P＜0.001），并且存在線性相關(guān)的量效關(guān)系（p＜0.001）。四、各組之間術(shù)中低血壓的發(fā)生率存在顯著差異（p＜0.001）。見表2：4組中需要至少一次醫(yī)學(xué)干預(yù)的病人數(shù)量分別為13(65%)， 9(45%)， 7(35%)，和7(35%)，并且group0.25組的數(shù)量顯著高于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。副作用和新生兒不良事件統(tǒng)計(jì)在表2中，低血壓的發(fā)生率隨著苯腎劑量的增加而降低；反應(yīng)性高血壓的發(fā)生率隨著苯腎劑量的增加而增加；心動過緩、惡心嘔吐和顫抖的發(fā)生率與苯腎泵注劑量之間無明顯相關(guān)性；各組之間新生兒Apgar評分和臍帶動脈血pH之間也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和線性關(guān)系。五、各組低血壓的持續(xù)時(shí)間和發(fā)生率見圖3：由此計(jì)算出的ED50為0.31 (95%的置信區(qū)間為0.24–0.36)，ED90為0.54 (95%的置信區(qū)間為0.46–0.76) μg/kg/min。研究結(jié)果表明，在腰硬聯(lián)合麻醉下實(shí)施擇期剖宮產(chǎn)手術(shù)中，4組基于體重計(jì)算的苯腎預(yù)防性泵注劑量與術(shù)中低血壓預(yù)防效果之間有明顯的量效關(guān)系。其ED50和ED90劑量分別為0.31 (95%的置信區(qū)間為0.24–0.36)、0.54 (95%的置信區(qū)間為0.46–0.76) μg/kg/min。
剖宮產(chǎn)術(shù)中最常見的并發(fā)癥就是腰醉后低血壓，其發(fā)生率可高達(dá)70%，低血壓的發(fā)生會對產(chǎn)婦及胎兒產(chǎn)生一定的影響，一方面使產(chǎn)婦出現(xiàn)胃腸道不適癥狀，煩躁不安，主訴偏多，情況嚴(yán)重者會造成意識喪失、呼吸抑制等現(xiàn)象；另一方面會減少子宮胎盤的血液流量，進(jìn)而引起胎兒酸中毒，危及胎兒生命安全。低血壓發(fā)生主要有以下機(jī)制：（1）蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉起效后引起交感神經(jīng)阻滯，血管擴(kuò)張，外周血管阻力下降，回心血量減少。（2）患者仰臥位后，增大的子宮壓迫腹主動脈下腔靜脈，導(dǎo)致回心血量減少，血壓下降。在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉后，腹壁肌肉松馳下，此表現(xiàn)更為明顯。（3）麻醉平面過高直接阻斷心交感神經(jīng)，抑制心肌收縮力。（4）高齡產(chǎn)婦、孕期體重增長過少、肥胖、雙胎妊娠或巨大兒等。既往的研究表明，產(chǎn)婦基礎(chǔ)心率及妊娠前基礎(chǔ)體質(zhì)指數(shù)是剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)麻醉產(chǎn)婦低血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，孕期體重增長值是剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)麻醉產(chǎn)婦低血壓發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素，即產(chǎn)婦基礎(chǔ)心率越高、妊娠前基礎(chǔ)體質(zhì)指數(shù)越大則剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)麻醉低血壓發(fā)生率越高；孕期體重增長值越大，低血壓發(fā)生率越低。對此，臨床上也有用患者左傾臥位和將子宮推向左側(cè)的方法減輕子宮對下腔靜脈的壓迫來預(yù)防。然而，這些方法并不能有效減少低血壓的發(fā)生率，術(shù)中常常需要使用收縮血管藥物。麻黃素和去氧腎上腺素是臨床最常用的血管升壓藥物，但是在剖宮產(chǎn)術(shù)中使用麻黃素后，由于麻黃素激活β腎上腺素受體而增加氧耗和血乳酸濃度，可導(dǎo)致胎兒臍動脈pH和BE下降。而去氧腎上腺素則主要作用于α1受體，可直接收縮動脈和靜脈，增加外周阻力和回心血量，從而升高血壓。其用于剖宮產(chǎn)手術(shù)腰麻引起的低血壓時(shí)，與麻黃素相比針對性更強(qiáng)、起效更快、作用也更為持久，更能夠顯著改善胎兒胎動脈和臍靜脈血的pH值，并減少產(chǎn)婦惡心、嘔吐的發(fā)生率。此外，輸注去氧腎上腺素可能會降低蛛網(wǎng)膜下腔局麻藥的擴(kuò)散，要保持麻醉成功率可能需要增加蛛網(wǎng)膜下腔布比卡因的劑量。其具體機(jī)制尚不清楚，可能是由于輸注去氧腎上腺素引起硬膜外血管收縮，從而抵消了產(chǎn)婦由于硬膜外血管擴(kuò)張引起的對鞘內(nèi)局麻藥需求量降低的效應(yīng)。硬膜外注射氯化鈉注射10mL進(jìn)行硬膜外容量擴(kuò)充，可減少腰段腦脊液容量，進(jìn)而增強(qiáng)鞘內(nèi)局麻藥向頭端擴(kuò)散，相反血管收縮而增加了腰段腦脊液容量，可能降低鞘內(nèi)局麻藥的擴(kuò)散能力。ED50和 ED90是指在量反應(yīng)中能分別引起 50%和 90% 最大反應(yīng)強(qiáng)度或在質(zhì)反應(yīng)中能分別引起50% 和 90% 試驗(yàn)對象出現(xiàn)陽性反應(yīng)時(shí)的藥物劑量，兩者均是重要的藥效學(xué)指標(biāo)，明確藥物的ED50和 ED90對于臨床治療具有重要意義。在本次前瞻、隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)中，作者發(fā)現(xiàn)在腰硬聯(lián)合麻醉下實(shí)施剖宮產(chǎn)的手術(shù)中，預(yù)防性使用苯腎來預(yù)防術(shù)中低血壓發(fā)生的ED50和ED90劑量分別為0.31 (95%的置信區(qū)間為0.24–0.36)、0.54 (95%的置信區(qū)間為0.46–0.76) μg/kg/min。值得肯定的是，這是在產(chǎn)科麻醉中基于病人體重計(jì)算苯腎泵注劑量來預(yù)防術(shù)中低血壓的首次研究。本次研究中，相較于臨床常用的可變輸注速度，作者研究的是固定速度輸注。在臨床實(shí)踐過程中，使用可變輸注速度可能更適合頻繁測量的血壓波動。關(guān)于可變輸注速度，有研究描述了在剖宮產(chǎn)手術(shù)中基于體重計(jì)算的苯腎輸注劑量，基礎(chǔ)輸注速度為0.75μg/kg/min，并在SBP變化幅度超過±20%時(shí)進(jìn)行調(diào)整，以維持SBP在基礎(chǔ)值附近。與傳統(tǒng)的給藥模式（在低血壓發(fā)生時(shí)給予苯腎靜脈注射治療）相比，這種給藥模式更少需要醫(yī)療干預(yù)治療。在他們的研究中，45%的病人需要至少一次的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施，相比較于本次實(shí)驗(yàn)中g(shù)roup0.5組中35%和group0.625組中35%的病人需要至少一次醫(yī)學(xué)干預(yù)措施，沒有直接的比較，很難說明這種可變速度輸注方案優(yōu)于固定速度輸注方案。但本次研究可為苯腎預(yù)防性輸注的開始劑量提供一個(gè)參考依據(jù)。隨著苯腎輸注劑量的增加，低血壓的發(fā)生率逐漸降低，但反應(yīng)性高血壓的發(fā)生率卻逐漸增加。一個(gè)個(gè)體化的麻醉方案應(yīng)在兩者之間取得平衡。本次研究表明低劑量的苯腎預(yù)注組病人需要更多次的醫(yī)學(xué)干預(yù)治療，因此合適的苯腎預(yù)注速度是可以減少麻醉醫(yī)生工作量的。另外一個(gè)臨床關(guān)注的問題是低血壓相關(guān)性的惡心嘔吐，盡管研究中沒有觀察到惡心嘔吐發(fā)生率與苯腎輸注劑量之間的顯著相關(guān)性，但本次研究并不能確定惡心嘔吐以及其他副作用與苯腎輸注劑量之間的關(guān)系。研究中也存在幾點(diǎn)局限，首先病例納入標(biāo)準(zhǔn)中剔除了肥胖孕婦，而孕婦的肥胖問題卻日益顯著，BMI和剖宮產(chǎn)腰麻后低血壓正相關(guān)，肥胖產(chǎn)婦是產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)中腰麻后低血壓發(fā)生的重要人群，是產(chǎn)科臨床麻醉需要重點(diǎn)研究的領(lǐng)域；其次監(jiān)測指標(biāo)只有血壓和心率，不包括心輸出量，因此不能確定苯腎輸注劑量對此參數(shù)的影響；研究結(jié)果的普適性有一定的限制，因?yàn)檠楹蟮脱獕旱陌l(fā)生有很多可能因素，比如不同的椎管內(nèi)麻醉技術(shù)，鞘內(nèi)局麻藥劑量以及病人體位等；關(guān)于血管活性藥物預(yù)防給藥這個(gè)研究方向也是需要我們思考幾個(gè)問題：（1）預(yù)防輸注血管活性藥物對30%左右不發(fā)生低血壓的產(chǎn)婦是否有利？（2）血管活性藥物通過胎盤屏障作用于胎兒，收縮胎兒相關(guān)血管，是否影響胎兒的灌注？（3）血管活性藥物改善了孕婦循環(huán)，但不能改善腹主動脈下腔靜脈壓迫，是否因孕婦循環(huán)改善了而忽視胎兒循環(huán)？ （孫元青 編譯；張?zhí)嵱睢⑿熳愉h 審校）
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