? 姜睿
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羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）已經(jīng)成為20年前上市以來使用最為廣泛的處方藥。目前市場上常用的有6種他?。浩シニ ⑼蟹ニ?、瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀。HMGCoA是膽固醇合成的重要限速酶，他汀類藥物即通過抑制該酶起到降低膽固醇的作用。
他汀類藥物已被證實能夠降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）20%～50%，在可以降低甘油三脂（TG）10%~20%的同時，可升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）5%~10%。雖然也有研究證實他汀有非心血管系統(tǒng)的作用，但目前證據(jù)不足以支持其臨床應(yīng)用。有相當(dāng)多的研究已經(jīng)證實他汀類藥物通過抑制膽固醇的合成而明顯降低患者的全因病死率以及致命/非致命卒中的發(fā)生率。因而美國心臟協(xié)會（AHA）及歐洲心臟病學(xué)會（ESC）的治療指南均建議缺血性心血管病患者使用他汀類藥物。
研究證實冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）后降低LDL-C能夠有效防止靜脈橋血管的內(nèi)膜增生和粥樣斑塊的形成，抑制原有冠脈血管的斑塊增生，減少心血管事件的發(fā)生。CABG尤其是體外循環(huán)下，人體重要臟器均承受著有別于內(nèi)科介入治療的更大打擊，圍術(shù)期我們更傾向應(yīng)用藥物相互作用少、肝腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)影響較小的他汀類降脂藥物。由于匹伐他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的藥理差異，其不通過細胞色素酶P450（CYP）3A4代謝，極少部分經(jīng)過CYP2C9代謝，因而該藥基本不受通過這兩種途徑代謝的藥物的影響。匹伐他汀在體內(nèi)代謝很少，代謝途徑包括：內(nèi)酯化、側(cè)鏈β氧化、氮萘環(huán)的羥基化作用及喹啉環(huán)水解等。匹伐他汀主要以原型存在，匹伐他汀原型及其內(nèi)酯代謝物均通過膽汁排入小腸，大部分通過糞便排出體外，部分可被重吸收，即存在腸肝循環(huán)，這也是其消除半衰期較長和生物利用度較高的主要原因。匹伐他汀和匹伐他汀內(nèi)酯從尿中排泄的不足2%，另外匹伐他汀不像其他同類藥物那樣容易引起血糖升高，所以匹伐他汀是一種理想的降脂的藥物，尤其是針對CABG患者術(shù)后而言。
降脂效果
匹伐他汀是一種完全人工合成的HMG-CoA，是亞洲使用最為廣泛的一種他汀。在一個持續(xù)52周的頭對頭的隨機對照研究證實，匹伐他汀較阿托伐他汀能夠升高更多的HDL-C，該研究的對象是女性的糖尿病患者。一個涉及201名高脂血癥的日本患者的研究（CHIBA研究）發(fā)現(xiàn)匹伐他汀2 mg和阿托伐他汀10 mg具有相似的降低LDL-C的作用。另一個頭對頭的研究對比了匹伐他汀（2 mg），阿托伐他?。?0 mg）及瑞舒伐他?。?.5 mg）對于LDL-C高的患者的作用，研究發(fā)現(xiàn)匹伐他汀與后二者降低LDL-C的效果相似，且安全性也沒有差別。在LIVES研究中，超過20000名日本患者參與了104周的隨訪，證明匹伐他汀能夠持續(xù)的降低LDL-C（31.3%）和甘油三脂（21%），升高HDL-C（5.9%），并且沒有明顯的不良反應(yīng)。
肌痛
幾乎所有的他汀類藥物都會涉及骨骼肌的不良反應(yīng)問題。肌痛是最常見的癥狀，肌炎發(fā)生率少于肌痛，且伴有肌酸激酶的升高（CK）。橫紋肌溶解是最嚴重的骨骼肌病變，CK值會較正常值升高10倍以上，并且造成肌紅蛋白尿，腎損傷和電解質(zhì)紊亂。目前總體上嚴重的橫紋肌不良反應(yīng)發(fā)生率都比較低，其發(fā)生率為0.1%～10%。在一個涉及37939例患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，肌痛的發(fā)生率約為9.4%，橫紋肌溶解的發(fā)生率約為0.02%。在針對匹伐他汀的LIVES研究中，雖然整體的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.4%，但肌痛或者其他骨骼肌不良反應(yīng)并不顯著，20000名受試者中僅有1例發(fā)生橫紋肌溶解。
肝功能異常
他汀治療會引起1%～3%患者肝酶的升高，通常是劑量依賴的，多發(fā)生于治療的頭三個月。肝毒性通常與他汀的種類無關(guān)。一項涉及35項他汀研究的薈萃分析顯示，他汀引較安慰劑僅輕度升高肝酶（1.4%vs1%，每1000例患者有4.2例）。在LIVES研究中，20000例匹伐他汀受試者中有7例患者發(fā)生肝功能不全。
糖尿病
他汀類藥物被證實會增加糖尿病的發(fā)生率，因為它們能夠干擾胰島素的信號通路，影響胰腺β細胞的功能從而增加胰島素抵抗。一個涉及13個臨床研究的薈萃分析顯示，在中位數(shù)為4年的隨訪過程中，糖尿病的風(fēng)險增加9%，每255個患者服用他汀4年以上會增加1例新發(fā)糖尿病。但并不是所有的他汀類藥物都會引起糖尿病。LIVES研究中的1197例糖尿病合并高膽固醇血癥的患者，在使用匹伐他汀后并沒有影響其糖代謝，在隨訪過程中僅有1名新發(fā)糖尿病患者。在第104周隨訪結(jié)束后，糖尿病患者的HbA1c較基線水平有所下降（下降幅度為0.28%，P<>
腎功能
他汀類藥物影響腎功能有兩種方式：橫紋肌溶解可以造成腎小管的損傷，缺血和阻塞；他汀能夠抑制腎小管重吸收小分子蛋白，從而引起輕微的蛋白尿。后者的臨床意義不明。但目前沒有證據(jù)證明他汀治療會導(dǎo)致長期的腎功能不全。
一項涉及200萬患者（無腎病史）的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，4個月的他汀治療可導(dǎo)致4691名患者因急性腎損傷（AKI）住院治療（0.2%）。該研究同時納入59636名慢性腎病患者，經(jīng)過4個月的他汀治療，其中有1896名患者因AKI入院（3%）。強效降脂藥導(dǎo)致的AKI發(fā)生率較其他他汀高34%。在LIVES研究中，匹伐他汀患者在隨訪結(jié)束時eGFR較基線水平有所升高。多元素析因分析表明蛋白尿的減少及HDL水平的升高與GFR的改善有關(guān)。
筆者經(jīng)驗
筆者對比了匹伐他?。? mg）及阿托伐他汀（20 mg）對冠狀動脈旁路移植術(shù)后患者的血脂變化及肝酶水平的變化（共200名患者）。在術(shù)后3個月時，兩組患者TC，LDL-C及TG水平均較術(shù)前有明顯下降，HDL-C較術(shù)前均有所升高，但兩組間無明顯差異。術(shù)后1周時兩組患者肝酶水平均較術(shù)前升高，但阿托伐他汀組ALT及CK組較匹伐他汀組更高；術(shù)后3個月時兩組肝酶均基本恢復(fù)基線水平，且組間無明顯差異。
小結(jié)
匹伐他汀作為最新的一種他汀類藥物，具有強效降脂且不良反應(yīng)較小的特點，但其遠期效果還有待繼續(xù)觀察。
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