1.氯米芬
排卵藥 氯米芬(CC)，又稱克羅米芬，是一種非甾體化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與氯烯雌醚相似，有中度抗雌激素與微弱雌激素作用。CC能與內(nèi)源性雌激素競爭受體，且其親和力更強。通過競爭性地與下丘腦內(nèi)的雌激素受體結(jié)合，使靶細(xì)胞對雌激素不敏感，解除了雌激素對下丘腦的負(fù)反饋作用，下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放頻率增加進(jìn)而使垂體釋放FSH及LH增多。FSH促使卵泡發(fā)育成熟，排卵前期雌二醇(E2)水平上升引起正反饋作用，促使中樞釋放GnRH頻率進(jìn)一步增加，垂體釋放FSH及LH迅速增多，尤其是LH，形成LH峰，誘發(fā)排卵。
CC促排卵的臨床效果得到了廣泛的研究和報道，適用于下丘腦—垂體—卵巢性腺功能在一定程度上減弱或不協(xié)調(diào)、卵泡發(fā)育障礙的不育婦女，下丘腦垂體功能衰竭導(dǎo)致的性腺功能低下為其最佳適應(yīng)癥。其劑量和用法應(yīng)個體化，并隨性腺軸功能狀況的變動適當(dāng)調(diào)節(jié)?？偟膩碇v，其排卵率為70%～90%，妊娠率為30%～40%，有排卵周期的妊娠率為20%～25%，流產(chǎn)率為20%，略高于自然妊娠的流產(chǎn)率(12%～15%)。
2.促性腺激素
人促性腺激素(Gn)主要包括垂體分泌的FSH、LH和胎盤分泌的人絨毛膜促性腺激素(HCG)，都屬于糖蛋白激素。Gn在卵泡發(fā)生過程中對卵泡的募集和生長有增強的作用，刺激卵泡的生長和成熟，F(xiàn)SH促進(jìn)顆粒細(xì)胞內(nèi)的芳香化酶的活性，使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，增加雌激素的水平和促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖，可用于誘發(fā)排卵或超排卵。FSH、LH協(xié)同作用，刺激卵泡內(nèi)各種細(xì)胞的增殖和分化，刺激卵泡生長發(fā)育。LH主要刺激卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，后者為芳香化酶的底物。因此，LH協(xié)同F(xiàn)SH在雌激素生成中發(fā)揮作用，并促進(jìn)卵泡和卵母細(xì)胞的最后成熟、觸發(fā)排卵、促進(jìn)黃體的形成和維持黃體的功能。現(xiàn)在臨床應(yīng)用的產(chǎn)品有從孕婦尿中提煉出來的HCG，從絕經(jīng)婦女尿中提煉的人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)，尿中提煉并純化的人卵泡刺激素(u-FSH)，高度純化的人卵泡刺激素(u-FSHHP)，以及基因重組工程技術(shù)生產(chǎn)的重組FSH(rFSH)和LH(r-LH)等。
目前用于臨床的主要有HCG和HMG等。HCG能促進(jìn)和維持黃體功能，使黃體合成孕激素，可促進(jìn)卵泡生成和成熟，并可模擬生理性的促黃體生成素的高峰而促發(fā)排卵;HMG具有FSH的作用，促進(jìn)卵巢中卵泡發(fā)育成熟，并使子宮內(nèi)膜增生。二者聯(lián)合可用于促性腺激素分泌不足所致的無排卵性不孕癥。
3.GnRH及其類似物
GnRH又稱黃體生成激素釋放激素(LHRH)，為10肽，可人工合成，其結(jié)構(gòu)中氨基酸排列如下:焦谷-組-色-絲-酪甘-亮-晶-脯-甘。內(nèi)源性GnRH在下丘腦內(nèi)側(cè)基底區(qū)的弓狀核和視前區(qū)的GnRH細(xì)胞合成，由神經(jīng)末梢脈沖式直接分泌于垂體門循環(huán)中。到達(dá)垂體前葉后，GnRH通過甘氨酸基與垂體促性腺激素細(xì)胞表面受體相結(jié)合，每個促性腺激素細(xì)胞約有104個Gn受體，通常只要10%GnRH受體被結(jié)合就可最大限度地釋放Gn。GnRH受體復(fù)合物通過腺苷酸環(huán)化酶和鈣離子作用，選擇性地刺激垂體前葉促性腺細(xì)胞釋放LH和FSH，對LH作用尤強，進(jìn)而促進(jìn)卵泡的生長發(fā)育。
促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)是GnRH的高效類似物，在天然GnRH十肽基礎(chǔ)上的第6、10位以不同的氨基酸、酰胺取代原來氨基酸的結(jié)構(gòu)，這種改變可使其在體內(nèi)不易被肽鏈內(nèi)切酶裂解，因而穩(wěn)定性大大增強，且與GnRH受體的親和力也大為增加。不同分子結(jié)構(gòu)的GnRH-a生物學(xué)效價存在顯著差別，是天然GnRH效價的25～100倍。常用制劑有戈那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、組氨瑞林等，目前以曲普瑞林生物學(xué)效價最高，臨床應(yīng)用最廣泛。
GnRH-a具有較天然GnRH強10～20倍的受體親和力和抵抗酶降解能力。給藥初期先出現(xiàn)垂體激發(fā)作用，促進(jìn)垂體Gn分泌，產(chǎn)生一過性血漿促性腺激素高峰即激發(fā)作用(flare-upreaction)；又由于GnRH-a對GnRH受體有更高的親和力，與GnRH受體結(jié)合更為持久，持續(xù)給藥時大部分的受體被占據(jù)并內(nèi)移至細(xì)胞內(nèi)，造成垂體GnRH受體降調(diào)節(jié)，脈沖式分泌節(jié)奏消失，Gn合成釋放顯著減少，血清FSH、LH水平顯著降低，呈藥物去垂體狀態(tài)，繼發(fā)的效果是卵泡停止生長和發(fā)育，雌激素水平降至卵泡早期甚至絕經(jīng)期水平。此時再應(yīng)用外源性Gn以誘導(dǎo)多個卵泡同步發(fā)育成熟，以便收集供體外受精之用。
臨床在體外受精-胚胎移植程序中常與其他激素(如促性腺激素)聯(lián)合使用以達(dá)超促排卵目的。目前常用的控制性促排卵方案有:
（1）黃體期開始的長方案。擬超排卵的前一個周期黃體中期使用GnRHa，達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)后開始進(jìn)行促性腺激素促排卵。第6～8天以后根據(jù)卵泡發(fā)育情況適當(dāng)調(diào)整Gn用量。
（2）卵泡期開始的長方案。月經(jīng)中期第1～2天開始使用GnRH-a，14d左右可達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)，開始使用Gn。
（3）短方案。月經(jīng)第1～2天開始使用GnRH-a，Gn同長方案。
（4）超短方案:僅于月經(jīng)第2、3、4天使用GnRH-a，Gn使用同上。
4.促性腺激素釋放激素拮抗劑
促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-an)與GnRH-a同時發(fā)現(xiàn)，但結(jié)構(gòu)比GnRH-a復(fù)雜得多，它不僅改變了第6、10位，還在第1、2、3、5位上有變動。由于1、2、3、5、6、10位的氨基酸被非天然的氨基酸取代，GnRH-an與GnRH受體的親和力更高，以競爭性方式結(jié)合位于腦垂體的GnRH受體，阻斷內(nèi)源性GnRH作用于該受體，以控制內(nèi)源性Gn的分泌，與GnRH-a產(chǎn)生的臨床效果相似。但GnRH-an與GnRH-a相比有以下優(yōu)勢:
（1）沒有GnRH-a的用藥初期的激發(fā)作用，占據(jù)受體位點后不產(chǎn)生受體脫敏效應(yīng)，能立即發(fā)揮抑制性腺軸和性激素釋放的效應(yīng)而不產(chǎn)生垂體去敏感現(xiàn)象。
（2）對女性性腺軸有較強抑制作用，所用劑量、用藥時間及副作用均較小，使用方法簡單，因而可能成為更理想的促排卵兼具卵巢保護性藥物。這為它在控制超排卵中的應(yīng)用提供了有利條件，另外由于它沒有激發(fā)現(xiàn)象就使內(nèi)源性Gn分泌下降，因此它也可用于治療生殖系統(tǒng)激素敏感性的腫瘤。目前臨床常用的藥物有西曲瑞克和阿倍瑞克等。
GnRH-an的主要臨床應(yīng)用是體外受精—胚胎移植中的超促排卵，以便于獲得高質(zhì)量和多數(shù)量的卵子。GnRH-an方案分為單劑量或多劑量方案。多劑量方案:月經(jīng)第3天開始促性腺激素促排卵，促排卵第6天或主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)13～14mm開始使用鹽酸西曲瑞克0．25mg，每天1次，直至注射hCG日。單劑量方案:月經(jīng)第3天開始促性腺激素促排卵，促排卵第6天使用鹽酸西曲瑞克0．25mg，如果促排卵第9天未能注射hCG，促排卵第10天起使用鹽酸西曲瑞克0．25mg，每天1次，直至注射hCG日。
5.芳香化酶抑制劑
芳香化酶是細(xì)胞色素P450酶復(fù)合物，是CYP19基因產(chǎn)物，催化雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇，是雌激素合成的限速酶。芳香化酶抑制劑(
AIs)被分成I型抑制劑(自殺性或非競爭性的)和II型抑制劑(競爭性的)，兩種類型抑制劑均競爭結(jié)合活性位點。常用藥物:阿那曲唑，來曲唑，依西美坦。依西美坦(exemestane)是I型抑制劑，阿納托唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole，LE)是II型抑制劑。目前在促排卵應(yīng)用中，以LE研究得最深入，臨床應(yīng)用最多。LE促排卵作用的機制主要有兩個方面:
（1）在中樞，LE通過抑制芳香化酶的活性，阻礙雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低機體內(nèi)雌激素水平，從而解除了雌激素對下丘腦和垂體的負(fù)反饋作用，使內(nèi)源性促性腺激素分泌增加，促進(jìn)卵泡的發(fā)育和排卵。
（2）在外周，卵泡內(nèi)雄激素濃度的增加可以使卵巢呈暫時性可逆地多囊卵巢(PCO)狀態(tài)，增加了卵泡對FSH/HMG的敏感性。同時卵巢內(nèi)的雄激素可促進(jìn)早期卵泡發(fā)育，在對靈長類動物研究中發(fā)現(xiàn)，雄激素可以促進(jìn)膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞增生并抑制其凋亡，從而使竇前卵泡和竇狀卵泡數(shù)目增加。該作用可能主要通過雄激素受體的調(diào)節(jié)實現(xiàn)，因為在早卵泡期顆粒細(xì)胞中的雄激素受體比成熟卵泡高數(shù)倍，其基因表達(dá)水平也更高。雄激素水平上升，卵泡內(nèi)胰島素樣生長因子Ⅰ增加，協(xié)同其他內(nèi)分泌和旁分泌因子增加FSH促進(jìn)卵泡募集發(fā)育的作用。LE為人工合成三苯三唑類衍生物，是一種口服的、具有高度特異性的第三代芳香化酶抑制劑。已有較多研究認(rèn)為，LE促排卵可獲得與CC相似的排卵效果，是一種有效的促排卵藥物。同時可以克服CC對子宮內(nèi)膜和宮頸黏液的不良影響，可用于對CC低反應(yīng)患者。
6.促排卵中藥
中醫(yī)理論認(rèn)為腎為先天之本，藏精而主生殖。腎氣充、精血旺是卵泡發(fā)育成熟的基礎(chǔ);沖任氣血調(diào)達(dá)，腎陰陽的轉(zhuǎn)化正常，是排卵的條件;排卵后腎精充足，腎陽旺盛是維持黃體功能正常的關(guān)鍵。腎精不足則氣化無力，血失流暢，乃至血瘀。故腎的陰陽失衡，生津化氣生血功能不足，可致沖任失養(yǎng)或不暢，引起排卵障礙，終致月經(jīng)失調(diào)和不孕。腎虛為本，血瘀為標(biāo)，故補腎調(diào)理陰陽是恢復(fù)排卵的根本。
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