糖尿病吃什么降糖藥物最好？
瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 徐勇
降糖藥物種類繁多、名稱各異，令人眼花繚亂；抗
糖尿病藥物廣告鋪天蓋地、句句動(dòng)情，使人無所適從。很多
糖尿病人會問：“吃什么是最好的抗糖藥物？“是越貴越好”還是價(jià)廉物美為上；是進(jìn)口藥好，還是國產(chǎn)藥適宜；是降糖效果越強(qiáng)持續(xù)時(shí)間越長越好，還是溫和降糖，短效降糖為佳；是單用西藥、還是中西結(jié)合。諸如此類的問題實(shí)在令
糖尿病患者苦惱。咨詢醫(yī)生，得到的通常是“適合你自己的就是最好的”這樣一句帶有玄機(jī)的話。那么這里的玄機(jī)是什么？
瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科徐勇各類降糖藥物作用機(jī)理不同，最好的藥只能針對具體情況而言，不能一言以蔽之。
糖尿病類型不同，所謂的好藥就不同。如1型
糖尿病患者和2型
糖尿病患者出現(xiàn)急性合并癥(酮癥酸中毒)或嚴(yán)重慢性合并癥(視網(wǎng)膜病變、尿毒癥等)、嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)(急性心肌梗死等)、大中型手術(shù)期及圍孕產(chǎn)期等，此時(shí)胰島素就是唯一的選擇，其它
糖尿病藥物就不合適了。
體形不同，相應(yīng)的好藥也不同。對于超重或
肥胖的患者，雙胍類最合適；以餐后血糖升高為主伴有餐前血糖輕度升高，糖苷酶抑制劑或格列奈類為佳；一旦有空腹、餐前血糖高，不管是否有餐后高血糖，都應(yīng)該考慮用磺脲類、雙胍類或噻唑烷二酮類。
并發(fā)癥、伴隨疾病有異，最好的抗
糖尿病藥物也不盡相同，甚至大相徑庭。如雙胍類對于合并有高血脂、
高血壓、冠心病等疾病的患者是好藥，但對于有胃腸道疾病的患者就不適合了，對于有肺心病、腎功衰等嚴(yán)重缺氧的患者則是禁藥；噻唑烷二酮類存在胰島素抵抗的患者可謂切中要害，是好藥，但對于合并有嚴(yán)重肝病、心血管病的患者就不適合 。
年齡不同，最佳選擇也不同。對于年輕的患者，長效藥物合適，但對于老年患者，則最好使用短效藥物。
可見，
糖尿病藥物首先關(guān)心的當(dāng)然是療效，但療效最強(qiáng)的藥物不一定最好（如優(yōu)降糖降糖最強(qiáng)、副作用大）。因?yàn)榀熜Ч倘恢匾?，安全性也不可忽視。多?shù)情況下引起低血糖的可能和降糖效應(yīng)相關(guān)的，降糖效應(yīng)越強(qiáng)，引起低血糖的危險(xiǎn)也就相應(yīng)增高，對血糖不是很高或?qū)Φ脱遣幻舾械娜?如老年人)，以溫和降糖藥物為最佳。現(xiàn)在治療提倡人性化，比如服藥次數(shù)越少越好，這樣就要求持續(xù)時(shí)間越長越好，但不可避免的是胰島素及其促分泌劑持續(xù)時(shí)間越長，越容易發(fā)生低血糖，一旦不幸發(fā)生，搶救也將更加困難，也就是說越安全。
雖然中藥對
糖尿病并發(fā)癥有一定療效，但目前降糖治療主要以西藥為主，中藥沒有明顯療效。但市面上許多打著“純中藥”旗號的降糖藥幾乎都含西藥，使用一定要謹(jǐn)慎，避免低血糖發(fā)生。
下面就為大家詳細(xì)介紹
糖尿病的各類口服降糖藥的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、禁忌癥及選擇策略和途徑。
一、胰島素促分泌劑：包括磺脲類藥物和格列奈類藥物
（一） 磺脲類藥物 ：磺脲類藥物是最常用的口服降糖藥，上世紀(jì)50年代出現(xiàn)第一代的磺脲類藥物，60年代發(fā)明了以格列本脲為代表的第二代磺脲類藥物?；请孱愃幬锝堤亲饔么_切，副作用較少，單獨(dú)用藥可降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L，降低糖基化血紅蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。常用磺脲類藥物的特點(diǎn)和用法見表一。
1．降血糖的作用機(jī)制
磺脲類藥物降糖的主要機(jī)制是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有爭議。
從最小有效劑量開始，防止低血糖發(fā)生，1-2周調(diào)整一次，直至達(dá)到良好血糖控制或最大劑量。值得注意的是最大推薦劑量的一半即可獲得75%的最大降糖療效，大劑量的磺脲類藥物甚至可能導(dǎo)致血糖控制的惡化。避免兩種磺脲類藥物聯(lián)合使用。
近年來對磺脲類藥物的降糖機(jī)理有了進(jìn)一步認(rèn)識，出現(xiàn)了一些磺脲類藥物的新品種、新劑型，如格列美脲、格列吡嗪控釋片、格列齊特緩釋片等，其優(yōu)點(diǎn)在于服用方便、每天一次，并且不受食物影響，低血糖發(fā)生率較低，提高了患者依從性。
磺脲類藥物可與雙胍類藥物、噻唑烷二酮類（TZD）、α-糖苷酶抑制劑（糖苷酶抑制劑）和胰島素合用，出現(xiàn)磺脲類藥物與雙胍類藥物，磺脲類藥物與TZD的復(fù)合劑型。由于作用機(jī)制相同，兩種磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用或與格列奈類藥物聯(lián)合應(yīng)用沒有依據(jù)。
表1 不同磺脲類藥物的特點(diǎn)比較
通用名
商品名
劑型
及規(guī)格
用法用量
特 點(diǎn)
格列本脲
優(yōu)降糖
普通片
2.5mg
2.5-20mg/d,每日分成1-3次餐前30min服用
降糖作用強(qiáng)而持久，強(qiáng)度200，易引起低血糖，不適用于老年人、肝腎功能不全、有心血管并發(fā)癥的患者。
格列吡嗪
瑞易寧智唐
控釋片5mg
5-25mg/d,與早餐同服
作用短而快，強(qiáng)度100，不易發(fā)生持久性低血糖，肝腎功能不全者慎用。
格列齊特
達(dá)美康
緩釋片
30mg
30-120mg/d,與早餐同服。
作用緩和，強(qiáng)度30，生理半衰期較長且緩和漸進(jìn)，所引起的低血糖少而輕，適用于老年人。
格列喹酮
糖適平
普通片
30mg
15-180mg/d, 30mg/d以內(nèi)，早餐前一次服用。更大劑量分3次，餐前30min服用
作用溫和，強(qiáng)度20，半衰期短，95%從胃腸道排出，適用于老年
糖尿病，伴輕到中度腎功能減退，及使用其他磺脲類反復(fù)低血糖者。
格列美脲
亞莫利
普通片
2mg
1-6mg/d,QD
降糖能力強(qiáng)，強(qiáng)度200，作用持續(xù)時(shí)間長，起效時(shí)間快。
2.影響磺脲類藥物的療效的因素
高血糖影響磺脲類藥物的療效。原因包括葡萄糖對β細(xì)胞的毒性作用及抑制胃腸道對磺脲類藥物的吸收。開始口服磺脲類藥物時(shí)，如果空腹血糖 明顯升高（空腹血糖>13.9mmol/L，隨機(jī)血糖>16.7mmol/L），可先用胰島素強(qiáng)化治療以消除葡萄糖毒性作用。
原發(fā)失效指應(yīng)用磺脲類藥物三個(gè)月，血糖無明顯下降。如果排除患者飲食依從性的問題或高血糖的毒性作用。病例選擇不當(dāng)是最可能的原因，即選擇了β細(xì)胞功能已明顯衰退的
糖尿病患者（包括1型
糖尿病和2型
糖尿病患者）。
繼發(fā)失效指使用磺脲類藥物至少一年，空腹血糖曾經(jīng)兩次降至8mmol/L以下（排除原發(fā)失效），磺脲類藥物已用至最大治療劑量3個(gè)月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。繼發(fā)失效的大部分原因不明，可能是
糖尿病疾病逐漸發(fā)展的過程，其中β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退可能是重要因素。
3．副作用
⑴低血糖是磺脲類藥物最常見的副作用，嚴(yán)重的低血糖多見于老年人（多見大于70歲的患者）或肝腎功能不全的患者使用長效制劑（如優(yōu)降糖）的時(shí)候，因此建議這類患者使用短效的磺脲類藥物。對輕中度腎功能損害患者，可選擇主要在肝內(nèi)代謝的格列喹酮或格列美脲。
⑵磺脲類藥物治療增加體重，常在治療后的1年內(nèi)出現(xiàn)，隨后體重保持穩(wěn)定。
⑶皮膚過敏反應(yīng)：皮疹、皮膚瘙癢等。
⑷消化系統(tǒng)：上腹不適、食欲減退等，偶見肝功能損害、膽汁淤滯性黃疸。
4.禁忌癥
T1DM，有嚴(yán)重并發(fā)癥或晚期B細(xì)胞功能很差的2型
糖尿病M，兒童
糖尿病，孕婦、哺乳期婦女，大手術(shù)圍手術(shù)期，全胰腺切除術(shù)后，對磺脲類藥物s過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)者等不適合磺脲類藥物。
（二） 格列奈類藥物 包括瑞格列奈 、那格列奈 ，前者是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，后者是D-苯丙氨酸衍生物。兩者降糖效果基本相同，可降低GHbA1c 1~2%左右。
1．作用機(jī)制
與磺脲類藥物類似，格列奈類藥物的作用也是促進(jìn)胰島素的分泌。但是，格列奈類藥物與磺脲類藥物R1的結(jié)合部位與磺脲類藥物不同，它與磺脲類藥物R1的結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短，加上格列奈類藥物吸收速度更快，這些特點(diǎn)決定了格列奈類藥物恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時(shí)相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、發(fā)生低血糖的機(jī)會更低。
2．臨床應(yīng)用
適用于治療正常體重尤其以餐后血糖升高為主的2型
糖尿病患者，也可用于不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的
肥胖或超重患者?？焖倨鹦?、作用時(shí)間短的特點(diǎn)方便不能固定進(jìn)食時(shí)間的患者，餐前服藥，不進(jìn)餐不服藥，根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間和次數(shù)調(diào)整用藥。除磺脲類藥物外，可與其它口服降糖藥和胰島素合用。老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量。雖然瑞格列奈的最大劑量為每天16mg，但每天三次，每次1mg已可達(dá)到最大降糖療效的90%。
3．副作用
可能出現(xiàn)的副作用是低血糖，但嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率比磺脲類藥物低。不影響血脂，可增加體重。
二、雙胍類藥物 ：包括二甲雙胍、苯乙雙胍。
上世紀(jì)50年代發(fā)明第一個(gè)雙胍類藥物，曾有三種藥物應(yīng)用于臨床。目前臨床主要使用二甲雙胍 。因?qū)е氯樗嵝运嶂卸?，大部分國家已禁用苯乙雙胍（Phenformin，降糖靈），我國部分地區(qū)尚在使用。雙胍類藥物僅降低升高的血糖，不影響正常血糖，單獨(dú)使用不會引起低血糖，故也稱為抗高血糖藥物。循證醫(yī)學(xué)證明二甲雙胍具有心血管系統(tǒng)保護(hù)作用，對
肥胖/超重的2型
糖尿病患者的作用更為明顯。其降糖能力與磺脲類藥物相當(dāng)，單藥降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L(60-70mg/dl)、糖基化血紅蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。
1．降血糖的作用機(jī)制
雖然臨床使用近50年，雙胍類藥物確切的降糖機(jī)制仍不明確。不同于磺脲類藥物或糖苷酶抑制劑，它沒有一個(gè)特定的靶細(xì)胞或靶酶。雙胍類藥物主要通過增強(qiáng)胰島素在肝、肌肉組織的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同時(shí)降低空腹和餐后胰島素水平，但不直接影響胰島素的分泌。二甲雙胍的作用還包括增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收等。
2．降糖外的作用
二甲雙胍具有改善血脂異常的作用，與降糖及減輕體重?zé)o關(guān)。它可降低血甘油三脂、游離脂肪酸、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。二甲雙胍增加纖維蛋白溶解、降低纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）濃度、降低血小板的密度和聚集能力。這些作用可能是二甲雙胍降低2型
糖尿病患者心血管死亡率的重要原因。
3．臨床應(yīng)用
二甲雙胍是
肥胖/超重2型
糖尿病患者的一線用藥。但在非
肥胖/超重的2型
糖尿病患者也可作為初始治療用藥，因?yàn)槎纂p胍對兩者的作用機(jī)制和療效相同。二甲雙胍延緩糖耐量低減（IGT）向
糖尿病發(fā)展，可用于IGT患者。二甲雙胍可與其它口服降糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)用磺脲類藥物治療初發(fā)的2型
糖尿病的療效比單一用藥好，也用于治療磺脲類藥物繼發(fā)失效的2型
糖尿病患者。與胰島素合用，二甲雙胍可減少1型或2型
糖尿病患者的胰島素用量，但國外不用于1型
糖尿病的治療。
為減少胃腸道副作用，初始劑量為每日三次，每次250mg。治療3-5天后空腹血糖開始下降，1至2周調(diào)整劑量。每日劑量1500mg可獲得最大降糖療效的80%-85%。國內(nèi)推薦最大劑量不超過每日2000mg，國外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大劑量每日3000mg。
4．副作用
常見的副作用是輕度的胃腸道不適。減少初始劑量、逐漸加量、餐時(shí)或餐后服用可使大部分患者耐受。乳酸性酸中毒是致死性的副作用，可見于服用苯乙雙胍的患者，使用二甲雙胍罕見，除非伴隨其它疾病。由于二甲雙胍原型從腎臟排出、輕度升高的乳酸由肝臟有氧代謝，所以肝腎功能不全（異常的肝功能檢查，或血肌酐在男性132μmol/L，女性124μmol/L以上，或肌酐清除率<70ml/min）、或心肺功能不全導(dǎo)致缺氧、或嚴(yán)重感染導(dǎo)致組織灌注不良、或酗酒、或有乳酸性酸中毒的病史、或需使用造影劑的
糖尿病患者均不宜使用二甲雙胍。二甲雙胍單獨(dú)使用不會引起低血糖，但酗酒時(shí)可發(fā)生。二甲雙胍可增加胰島素或胰島素促分泌劑發(fā)生低血糖的機(jī)會?？赡苡绊懢S生素B12的吸收，降低其血濃度，但罕見引起貧血。同時(shí)服用鈣劑可增強(qiáng)B12的吸收，拮抗這種副作用。
5.禁忌癥：
需要藥物治療的充血性心力衰竭、休克、嚴(yán)重肝病患者;腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥132umol/L和女性≥123umol/L;年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用;長期酗酒者;靜脈注射造影劑期間。
三、α-糖苷酶抑制劑。
臨床使用的糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖（Acarbose）、伏格波糖（Voglibose）和米格列醇（Miglitol）。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程，伏格波糖和米格列醇選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶），作用于雙糖分解為單糖的過程，但三者的降糖作用并無明顯差別。糖苷酶抑制劑主要降低餐后葡萄糖水平，如果飲食中碳水化合物的熱能占50%以上，糖苷酶抑制劑的降糖效果更為明顯。長期使用則通過減輕葡萄糖毒性作用而輕度降低空腹血糖，不影響或輕度降低血胰島素水平。降糖作用溫和，效果持續(xù)，使用數(shù)年未發(fā)現(xiàn)療效下降或失效的現(xiàn)象。單藥治療可降低空腹血糖1.4-1.7mmol/L、餐后葡萄糖2.2-2.8mmol/L、糖基化血紅蛋白（GHbA1c）0.7%-1.0%。
1．作用機(jī)制
糖苷酶抑制劑的作用部位均在小腸上段?？赡嫘裕ǜ偁幮裕┮种菩∧c上皮細(xì)胞刷狀緣的α-糖苷酶（麥芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶），延緩α-糖苷酶將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。抑制作用是可逆性的，持續(xù)約4-6小時(shí)，所以必須在每餐進(jìn)食第一口時(shí)服用。α-糖苷酶對葡萄糖的吸收過程沒有影響。
糖苷酶抑制劑對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。此外，糖苷酶抑制劑也可輕度升高胰升糖素樣肽1（GLP-1）的濃度，但對胰島素的分泌和血糖的降低作用有限。
2．臨床應(yīng)用
餐后血糖升高為主的2型
糖尿病患者，是單獨(dú)使用糖苷酶抑制劑的最佳適應(yīng)癥。對于空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用。
國內(nèi)外大規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少2型
糖尿病的發(fā)生。國家藥物監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)阿卡波糖用于治療IGT的餐后高血糖。
炎癥性腸病、血肌酐大于177μmol/L（2.0mg/dl）的
糖尿病患者均不適合使用糖苷酶抑制劑。
小劑量開始，逐漸加量可減少副作用。阿卡波糖開始劑量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大劑量100mg，每天三次。米格列醇25mg，每天三次，4-12周增至最大劑量100mg，每天三次。伏格波糖0.2mg，每天一次，最大劑量0.3mg，每天三次。
3．副作用
⑴胃腸道副反應(yīng)：最常見，腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率約30%，可隨治療時(shí)間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少患者因此而停藥。小劑量開始、緩慢增加劑量可減少副作用的發(fā)生。出現(xiàn)胃腸道副反應(yīng)是因?yàn)樘擒彰敢种苿┭泳徧妓衔锏乃夂臀眨糠痔妓衔锏竭_(dá)結(jié)腸，經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵，腸道酸性物質(zhì)、氫氣和二氧化碳增多。隨著治療時(shí)間的延長，小腸下段的α-糖苷酶活性逐漸被誘導(dǎo)升高，到達(dá)結(jié)腸的碳水化合物減少，副作用減輕。
⑵肝功能異常：早期臨床研究發(fā)現(xiàn)極少部分使用阿卡波糖的患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常，機(jī)制不明。新近的研究顯示阿卡波糖對合并慢性肝病的
糖尿病患者同樣有效，使用最大推薦劑量并不影響肝轉(zhuǎn)氨酶水平。
單獨(dú)使用糖苷酶抑制劑不會引起低血糖。當(dāng)與磺脲類藥物、格列奈類藥物或胰島素合用時(shí)出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。
4.禁忌癥：
有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者 ；SCr > 2.0 mg/dl（167umol/L）；妊娠期和哺乳期。
四、 胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類。
噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮類）是第一個(gè)針對胰島素抵抗而發(fā)明的藥物，故稱為胰島素增敏劑。早期產(chǎn)品曲格列酮因?yàn)閲?yán)重的肝臟毒性而被淘汰，目前臨床應(yīng)用的包括羅格列酮和匹格列酮。TZD降低空腹和餐后血糖的同時(shí)，降低空腹和餐后胰島素水平，可能具有獨(dú)特的心血管保護(hù)作用。羅格列酮和匹格列酮兩者降糖能力相似，降糖療效較二甲雙胍和磺脲類藥物略低，單獨(dú)使用時(shí)可降低空腹血糖2.4-4.4mmol/L、HbA1c 0.5%-1.9%。
1．降糖作用機(jī)制
TZD作用于肌肉、脂肪組織，改善胰島素抵抗，減少內(nèi)源性葡萄糖生成。
2．非降糖作用
TZD可能具有心血管保護(hù)作用。表現(xiàn)為降低血壓、增加心肌血流、增強(qiáng)心肌功能、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、增強(qiáng)纖溶活性、減少血管壁炎癥、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、以及減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等。所有的TZD均增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）濃度的濃度。增加的LDL-C主要是從小而致密的LDL轉(zhuǎn)化為大而松散的LDL顆粒，后者致動(dòng)脈粥樣硬化的能力較小。相反，增加的HDL-C是更為致密、但保護(hù)作用較弱的HDL3亞組成分。最終對動(dòng)脈粥樣硬化的影響目前尚不清楚。TZD可減少尿微量白蛋白排泄。TZD可改善胰島素抵抗，可用于治療多囊卵巢綜合癥。
3．臨床應(yīng)用
適用于胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的2型
糖尿病患者，即
肥胖/超重的2型
糖尿病患者。
TZD單獨(dú)使用的療效略遜二甲雙胍和磺脲類藥物，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨(dú)特的療效。加用TZD可顯著改善磺脲類藥物繼發(fā)失效患者的血糖。與胰島素聯(lián)用治療
肥胖的2型
糖尿病患者時(shí)，TZD在進(jìn)一步降低血糖的同時(shí)，減少外源性胰島素的用量。雖然同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。
推薦劑量是羅格列酮每天4-8mg，匹格列酮15-45mg，進(jìn)餐時(shí)服用。由于通過激活核受體，增加蛋白質(zhì)合成起作用，故TZD顯示降糖作用需較長時(shí)間，一般2-4周開始起效，在6-12周出現(xiàn)明顯療效。
目前沒有臨床證據(jù)表明能與胰島素一起用于治療1型
糖尿病。
4．副作用
⑴水腫、水潴留：TZD常見的副作用。輕中度水腫的發(fā)生率約3-4%，與胰島素合用則增至15%。水腫可能與增加某些血管內(nèi)皮生長因子，導(dǎo)致血管壁通透性升高有關(guān)。水腫對利尿劑的反應(yīng)因人而異，大多效果欠佳。水潴留的機(jī)理不清楚。TZD治療中常出現(xiàn)體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關(guān)。TZD導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下。
⑵雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性，但TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起肝損害，故在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。
5.禁忌癥：
⑴慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時(shí)。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對水潴留的敏感性。
⑵嚴(yán)重肝病。
五、胰高血糖素樣肽- 1 受體激動(dòng)劑和DDP-IV抑制劑
1．胰高血糖素樣肽- 1 受體激動(dòng)劑
胰高血糖素樣肽- 1 ( GLP- 1) 是一種腸促胰島素， 主要由空回腸和盲腸的 L 細(xì)胞分泌，其與胰高血糖素樣肽- 1 受體結(jié)合以后，具有血糖依賴性的腸促胰島素分泌作用，其次是能夠保護(hù)胰島細(xì)胞，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空、和通過中樞性的抑制食欲而減少進(jìn)食量。從而避免傳統(tǒng)
糖尿病藥物治療中常存在的低血糖癥和體重增加的副作用。
艾塞那肽( 商品名百泌達(dá)) 是首個(gè)上市的 GLP- 1 受體激動(dòng)劑?？捎糜诳诜酋ｋ孱惢螂p胍類藥物治療血糖控制不理想的 2 型
糖尿病。從大毒蜥唾液中分離得到， 皮下注射2. 1 h 后達(dá)血藥峰濃度，血漿半衰期達(dá)2. 4 h， 主要經(jīng)腎臟代謝。在包括中國2型
糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示GLP-1受體激動(dòng)劑可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。 GLP-1受體激動(dòng)劑可以單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用。GLP-1受體激動(dòng)劑有顯著的體重降低作用，單獨(dú)使用無明顯導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此， 更適用于
肥胖的
糖尿病患者。艾塞那肽,需皮下注射。GLP-1受體激動(dòng)劑的常見胃腸道不良反應(yīng)，如惡心，程度多為輕到中度，主要見于剛開始治療時(shí)，隨治療時(shí)間延長逐漸減少。
艾塞那肽 LAR 是艾塞那肽長效制劑， 目前在美國和加拿大已經(jīng)進(jìn)入臨床研究， 每周皮下注射1 次 。一項(xiàng)臨床研究表明，每周一次艾塞那肽LAR 能夠顯著降低口服二甲雙胍或飲食運(yùn)動(dòng)控制無效患者的糖化血紅蛋白、血糖和體重。
2．二肽基肽酶- IV抑制劑（DPP-IV抑制劑）
二肽基肽酶- IV( DPP- IV) 是一種以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶， 可特異性識別 GLP- 1 的 N 末端， 并從此處切除二肽使 GLP- 1 失活， 因此相關(guān)研究人員對 DPP- IV酶小分子抑制劑進(jìn)行了重點(diǎn)研究。
西格列汀( Sitagliptin， 商品名捷諾維) 是首個(gè)上市的 DPP- IV抑制劑， 于 2006 年 10 月獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市， 單用或與傳統(tǒng)抗
糖尿病藥物合用治療2 型
糖尿病。具有較高的口服生物利用度( 87%) 及較長的血漿半衰期( 8 ～ 14 h) ， 代謝穩(wěn)定性也較高。 每日口服西格列汀100 mg， 24 h 內(nèi) DPP- 4 抑制率超過 80%， 主要以原藥形式( ＞ 84%) 經(jīng)腎臟排出體外。
在包括中國2型
糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示DPP-IV抑制劑可降低HbA1c 0.5%-1.0%。 DPP-IV抑制劑單獨(dú)使用不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，不增加體重。西格列汀在有腎功能不全的患者中使用時(shí)應(yīng)注意減少藥物的劑量。
GLP-1類似物與DPP-Ⅳ抑制劑都是新型降糖藥，已在我國上市。有多方面的降糖作用機(jī)制，降糖作用中等，GLP-1類似物有降低體重作用，有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。但由于上市時(shí)間較短，尚無大型循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，其長期不良反應(yīng)有待觀察。
表2 目前臨床使用的抗
糖尿病藥物收益和風(fēng)險(xiǎn)對比
藥物
優(yōu)勢
劣勢
二甲雙胍
降低體重、價(jià)廉
可能改善脂質(zhì)譜
胃腸道副反應(yīng)
磺脲類
廣泛使用療效明確
體重增加
低血糖
噻唑烷二酮類
持久血糖控制
體液潴留, 充血性心衰
體重增加
格列奈類
作用時(shí)間短
體重增加
需頻繁給藥
胰島素
療效肯定
無肝腎毒性
注射痛苦
體重增加
低血糖
α-葡萄糖苷酶抑制劑
不影響體重
不引起低血糖
常見胃腸道副反應(yīng)
3 次/天
DPP-4 抑制劑
不影響體重
較貴
GLP-1 拮抗劑
降低體重
注射, 常見胃腸道副反應(yīng)
較貴
六． 2型
糖尿病口服藥物選擇原則及路徑
2型
糖尿病是一種進(jìn)展性的疾病，隨著2型
糖尿病的進(jìn)展，血糖有逐漸升高的趨勢，控制高血糖的治療強(qiáng)度也應(yīng)隨之加強(qiáng)。生活方式干預(yù)是2型
糖尿病的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)該貫穿于
糖尿病治療的始終。如果單純生活方式不能使血糖控制達(dá)標(biāo)，應(yīng)開始藥物治療。2型
糖尿病藥物治療的首選藥物應(yīng)是二甲雙胍。如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應(yīng)該一直保留在
糖尿病的治療方案中。不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促分泌劑或a糖苷酶抑制劑。如單獨(dú)使用二甲雙胍治療血糖控制仍不達(dá)標(biāo)則可加用胰島素促分泌劑或a糖苷酶抑制劑（二線治療）。不適合使用胰島素促分泌劑者或a糖苷酶抑制劑者可選用噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑。不適合二甲雙胍者可采用其他口服藥物間的聯(lián)合治療。 二種口服藥物聯(lián)合治療控制血糖不達(dá)標(biāo)者可加用胰島素治療（每日一次基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素）或采用三種口服藥物間的聯(lián)合治療。GLP-1 受體激動(dòng)劑也可以被用于三線治療。 如基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素與口服藥物聯(lián)合治療控制血糖不達(dá)標(biāo)則應(yīng)將治療方案調(diào)整為多次胰島素治療（基礎(chǔ)胰島素加餐時(shí)胰島素或每日三次預(yù)混胰島素類似物）。多次胰島素治療時(shí)應(yīng)停用胰島素促分泌劑。
