臨床熱點大咖談是中華醫(yī)學會心血管病學分會和中國醫(yī)學論壇報共同聯(lián)合打造的精品專欄，每月邀請三位專家對臨床熱點話題進行討論、點評或解讀。
2023年5月的熱點話題為《中國血脂管理指南（2023年）》，中南大學湘雅二醫(yī)院趙水平教授、解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心葉平教授和中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院李建軍教授將圍繞上述熱點話題進行解讀！
作者：中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院 李建軍
近年來血脂領域的重要成就有目共睹，新認知，新靶點與新藥物的快速發(fā)展，使血脂異常在心血管疾病的管控中的作用日漸突出。顯然，《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》已難以體現(xiàn)當今血脂管理的基本理念與策略和適于目前臨床血脂管理的基本管理與操作。基于上述背景，國家心血管病專家委員會聯(lián)合中華醫(yī)學會心血管病學分會、內(nèi)分泌學分會、糖尿病學分會、檢驗醫(yī)學分會及中國卒中學會，由多學科專家組成聯(lián)合專家委員會，對《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》進行更新[1]，旨在指導臨床實踐，全面提升我國血脂管理水平，推進動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 防治。
新指南在高潤霖院士的統(tǒng)籌領導與國內(nèi)相關專家的共同努力下，貫徹在2016年版的基礎上保留經(jīng)典內(nèi)容取長補短，完善血脂異常及降脂治療中倍受關切的內(nèi)容，原則上添加已經(jīng)上市藥物及大型研究及盡可能增加中國學者自己的研究工作體現(xiàn)特色等的基本精神，經(jīng)中國血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會的專家們認真、多次及全面的討論，歷時近2年，完成2023中國血脂管理指南的撰寫工作。本文僅就2023中國血脂管理指南（以下簡稱新指南）的核心要點進行解讀，以饗讀者。
指南名稱的改變典藏深意，即中國人群的血脂指南文題由《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》更改為《中國血脂管理指南（2023年）》，體現(xiàn)新指南對血脂異常概念的詮釋和中國人群的血脂管理重要性的認知，即血脂管理并非僅進行了所謂的“異常”文字的修改，更應強調(diào)血脂管理全人群覆蓋的基本內(nèi)涵，拓展意義是早期、長期、全人群的血脂管理。
血脂概念與血脂項目的檢測：提出臨床密切相關的血脂成分主要包括總膽固醇（TC）及低密度脂蛋（LDL）白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），而血液中膽固醇和TG主要存在于脂蛋白中，包括乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（ILDL）、LDL、高密度脂蛋白（HDL）和脂蛋白(a) [Lp(a)]。此外，在國內(nèi)血脂檢測項目上，載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）、[Lp(a)]等已被越來越多臨床實驗室作為血脂檢測項目。解讀檢測結(jié)果時，應了解LDL-C是降脂治療的首要干預靶點，而非高密度脂蛋白膽固醇 （non-HDL-C）可通過計算獲得，是降脂治療的次要干預靶點[2]。其他檢測項目有助于血脂全面與精細管理。
關于血脂異常流行病學，新指南強調(diào)，近幾十年來，中國人群的血脂水平、血脂異?；疾÷拭黠@增加，以高膽固醇血癥患病人數(shù)增加最為明顯；ASCVD超(極)高危人群的降脂治療率和達標率較低，提示中國人群的血脂管理現(xiàn)狀亟須改善。新指南指出，總體風險評估是血脂干預決策的基礎[1]。推薦采用基于我國人群長期隊列研究建立的“中國成人ASCVD總體發(fā)病風險評估流程圖”進行風險評估（圖1）。其內(nèi)容包括對<55歲且ASCVD10年風險為中危者進一步進行余生風險評估。ASCVD10年風險為中危且余生風險不屬于高危的個體，應考慮結(jié)合風險增強因素決定個體化的干預措施 （表1）。
圖1 中國成人ASCVD總體發(fā)病風險評估流程圖
新指南保留血脂合適水平的參考標準，并特別指出包括LDL?C在內(nèi)的參考水平僅適用于ASCVD總體風險為低危的人群；在臨床實踐中判斷患者LDL?C控制水平時應參照ASCVD總體發(fā)病風險。此外，基于近年來的基礎與臨床研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)極可能是ASCVD和鈣化性主動脈瓣狹窄的“致病因子”，新指南結(jié)合中國人群的研究證據(jù)，提出了中國人群Lp(a)的合適水平的切點（表2），供真實世界臨床血脂管理時參考，體現(xiàn)新指南與時俱進的學風。
表2 中國ASCVD一級預防低危人群主要血脂指標的參考標準
在血脂異常的管理原則方面，新指南重申LDL?C是ASCVD的首要干預靶點，非HDL?C為次要干預靶點（表3）。推薦根據(jù)個體的ASCVD風險確定相應的LDL?C及非HDL?C目標值。強調(diào)健康的生活方式是降低LDL?C及非HDL?C的基礎，而他汀類藥物是降膽固醇治療的基石，推薦降LDL?C治療以中等劑量他汀類藥物為初始治療。
以上描述看似非常普通，但諸如要點是中國人群未來血脂管理的基本要點，本解讀特再次重申和說明。在此基礎上，新指南完善了他汀類藥物關鍵問題的現(xiàn)有認知[5],包括:
1）他汀類藥物的心血管獲益源于LDL-C水平的降低，且與降幅正相關，體現(xiàn)LDL-C低一點更好的科學理念；
2）他汀類藥物的選擇應根據(jù)個體化特征綜合考慮: 包括種類，劑量，臨床狀況，合并用藥，藥物耐受和藥物成本等；
3）他汀類藥物可任何時間服用，晚上服用LDL-C降幅稍有增加，使患者明確晚上服用他汀的理論基礎；
4）他汀如能耐受，應堅持服用以減少LDL-C累積暴露量，實現(xiàn)CVD終生獲益，強調(diào)此點非常重要；
5）當肌酸激酶（CK）＜4×ULN（國際單位），轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限3倍以內(nèi)者, 可考慮繼續(xù)他汀類藥物或減量治療并密切監(jiān)測；也可換用另外一種代謝途徑的他汀類藥物；
6）他汀類藥物的不良作用的最新認知包括糖尿病，卒中，藥物相互作用等;
7）增加了他汀不耐受的診斷標準等[6]，強調(diào)他汀類藥物不耐受必須同時滿足以下4 個條件：（1）臨床表現(xiàn)：主觀癥狀和（或）客觀血液檢查不正常；（2）不能耐受≥2種他汀類藥物，其中一種他汀類藥物的使用劑量為最小劑量；（3）存在因果關系；（4）排除其他原因。
表3 血脂干預靶點及管理建議
基于國內(nèi)外血脂指南對LDL-C水平管理的大量證據(jù)，尤其是膽固醇吸收抑制劑和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑（單克隆抗體）問世后的大型臨床隨機對照試驗的證據(jù)，新指南將ASCVD患者細分為超高危和極高?；颊?sup>[1-3]，并對其LDL-C管理的目標值進行了細分；極高危患者的LDL-C水平<1.8 mmol/L（70 mg/dl）且較基線降低幅度>50%；而超高?；颊週DL-C水平下調(diào)1.4 mmo/L（55 mg/dl）且較基線降低幅度>50%（表4），體現(xiàn)出ASCVD不同風險等級個體LDL?C的管理，更有利于臨床血脂管理的個體化與精準管理。
表4 降脂靶點的目標值
降脂達標的策略上，新指南反復強調(diào)生活方式的治療是降脂治療的基礎，中等強度的他汀作為中國人群降脂的起始治療策略（表5），其證據(jù)與理由均十分充分[1]。新指南尚補充了基線LDL-C水平較高（服用他汀類藥物者LDL-C≥2.6 mmol/L，未服用他汀類藥物者LDL-C≥4.9 mmol/L）且預計他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑難以達標的超高?；颊呖芍苯訂铀☆愃幬锫?lián)合PCSK9抑制劑治療之新的策略。
表5 降脂達標策略推薦
血脂管理聯(lián)合治療是大趨勢，他汀類藥物治療后LDL?C未達標時應考慮聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑和（或）前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑[1-3]，他汀類藥物治療后TG仍升高的高危ASCVD患者可聯(lián)合高純度二十碳五烯酸或高純度ω-3脂肪酸或貝特類藥物以降低ASCVD風險[7，8]。新指南將聯(lián)合治療中將簡單的聯(lián)合改為調(diào)整并降低心血管事件的聯(lián)合和嚴重高TG的聯(lián)合治療，并用表格的形式展示臨床常用的聯(lián)合治療模式（表6），簡單實用，且目的性更強。
表6 降脂藥物的聯(lián)合治療策略
新指南補充了新近重要的RCT研究，夯實血脂管理基礎：
中等強度他?。ㄈ鹗娣ニ?0 mg/天）加依折麥布10 mg/天不劣于高強度他汀（瑞舒伐他汀20 mg/天）且安全性更好；
二十碳五烯酸乙酯（IPA）減少心血管事件（CVE）并非完全來自降TG作用；
ASCVD患者他汀加PCSK9抑制劑（依洛尤單抗）進一步降低LDL-C和CVE風險；
急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者他汀加PCSK9抑制劑（阿里西尤單抗）降LDL-C和CVE風險；
PCSK9抑制劑（單克隆抗體）治療的長期安全性與有效性；
在高TG升高的糖尿病患者降TG未帶來CV獲益，其原因可能培馬貝特（Pemafibrate）升高LDL-C和ApoB有關；
他汀降全因死亡9%, 心肌梗死（MI）29%, 卒中14%；
慢性冠狀動脈綜合征（CCS）患者采用二十碳五烯酸（EPA）治療有降低CVE風險的趨勢。
新指南增加了家族性高膽固醇血癥（FH）的中國人群的診斷標準（圖2），對治療推薦進行細化，包括純和雜合子FH的治療時機和不同的降膽固醇藥物的推薦（表7），簡化了FH防治的基本思路，實用而簡潔[1，9]。
圖2 中國人群FH篩查流程與診斷標準
新指南增加特殊人群的血脂管理并例表陳述了這些人群血脂管理要點：特定人群是指具有某些共存疾病(如高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、腦卒中)、特殊生理狀態(tài)(妊娠)、兒童、高齡老年人及特殊血脂代謝異常(FH)的患者。其血脂代謝狀態(tài)及對藥物治療的反應具有一定的特殊性，所以需要采取更為個體化的血脂管理策略[10]。
在一級預防中，高血壓患者降脂目標需要根據(jù)評估的ASCVD風險確定。在進行人群ASCVD風險評估時，將有無高血壓特別列出，強調(diào)對高血壓患者血脂管理的重要性。應根據(jù)危險分層，確定高血壓個體相應的LDL-C目標值，予以積極降膽固醇治療。
糖尿病合并高TG，提示TRL膽固醇比例升高，此時采用LDL-C作為降脂目標可能低估患者ASCVD 風險，而非HDL-C包含LDL-C和TRL膽固醇，能更好反映患者致動脈粥樣硬化脂蛋白特征所以，糖尿病患者推薦采用LDL-C和非HDL-C同時作為降脂目標。≥40歲的糖尿病患者均為高危，1型糖尿病病程≥20年可作為高危。而＜40歲的糖尿病患者，應結(jié)合ASCVD其他因素（高血壓、吸煙、HDL-C）和（或）靶器官損害確定ASCVD 風險；如患者有≥3個危險因素或合并靶器官損害，也應視為ASCVD高危。對于ASCVD 風險為中、低危的糖尿病患者，均應將LDL-C 控制在2.6 mmol/L 以下（表8）。
表8 糖尿病患者血脂管理要點推薦
3~4期患者直接歸于ASCVD高危人群，對于非透析依賴的CKD 3～5期患者，建議使用他汀類藥物或他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑降低LDL-C（表9）。
表9 CKD3~5期患者血脂管理要點推薦
對于動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者，推薦他汀類藥物作為首選治療。對于≥ 75歲合并ASCVD的患者建議進行降脂治療（表10）。
表10 卒中患者血脂管理要點推薦
證據(jù)顯示，＜75歲的ASCVD患者血脂管理與普通人群的血脂并無差別，可采取同樣的降脂原則?！?5歲老年人他汀類藥物的證據(jù)較少，新指南特別提醒注意≥75歲老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物，要注意藥物間的相互作用和不良反應；高齡患者大多有不同程度的肝腎功能減退，降脂藥物劑量的選擇需要個體化，起始劑量不宜太大，應根據(jù)治療效果調(diào)整降脂藥物劑量并監(jiān)測肝腎功能和CK（表11）。
對≥75歲老人的ASCVD一級預防，除考慮ASCVD 發(fā)病風險外，還需要評估生理功能狀態(tài)、認知狀態(tài)、多病共患、多重用藥等老年綜合征特點，更需要個體化選擇，以實現(xiàn)延長健康預期壽命并縮短殘疾壽命的終身獲益目標。新近一項中國老老年（≥80歲）急性MI的多中心觀察性研究結(jié)果顯示，與LDL-C≥70 mg/dl患者相比，基線LDL-C水平＜70 mg/dl的患者并未帶來進一步的心血管獲益，隨訪期間主要終點事件有增加趨勢，提示老老年患者的LDL-C的最佳干預切點尚需要進一步研究。
表12 ≥75歲老年人降脂方案選擇
妊娠會導致生理性的血脂升高，健康妊娠女性LDL-C可升高40%~50%，TG在妊娠14周左右有升高趨勢。高脂血癥對妊娠的影響與血脂升高的成分和嚴重程度有關。對于妊娠的血脂管理重點是篩查，藥物選擇非常有限，高膽固醇血癥患者通常不建議使用他汀類藥物，膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑也沒有證據(jù)。對于妊娠合并ACS患者可考慮使用膽酸螯合劑，家族性高膽固醇血癥合并ASCVD可考慮使用血液凈化（LA）治療。對于嚴重高TG血癥（＞5.6 mmol/L）患者可考慮使用高純度ω-3脂肪酸。
血脂管理的重點是根據(jù)兒童及青少年血脂異常參考標準（表13），早期篩查與診斷，包括FH的篩查及高Lp(a)和冠心病家族史的篩查。
表13 兒童及青少年血脂異常參考標準（mmol/L）
總之，中國血脂管理指南（2023年）在內(nèi)容形式和中國特色等諸多方面進行了修訂，個人認為最大的特點是血脂管理要點的表格化及核心要點提示，使其更加簡潔實用，是中國諸多專家的辛勤勞動和智慧的結(jié)晶。筆者相信，新指南定會為中國ASCVD的規(guī)范化防治發(fā)揮積極的作用，為中國人群ASCVD的發(fā)病態(tài)勢的拐點出現(xiàn)作出一定的貢獻。
本解讀系在中國血脂管理指南（2023年）原文的基礎上，融入筆者自己的思路和拓展完成，特對新指南原文的所有參與專家表示感謝，不當之處也敬請批評指正。
李建軍教授
李建軍（MD, PhD, FESC, FACC）主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師
原阜外醫(yī)院冠心病中心暨內(nèi)科管委會副主任，血脂中心主任暨51病區(qū)主任
國家心血管病專家委員會心血管代謝專委會副主委及健康醫(yī)學專委會常委
國際動脈粥樣硬化中國分會及亞太代謝與心血管疾病聯(lián)盟常務理事
中國生化與分子生物學脂質(zhì)與脂蛋白專委會常委
10余種國際SCI期刊及10余種國內(nèi)心血管專業(yè)期刊副主編，編委20余項
以第一或通訊作者發(fā)表SCI論文390篇，影響因子>1000分，被引>3000次
以第一完成人獲中華醫(yī)學會，北京市及湖北省科技成果獎等6項
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