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嬰幼兒或兒童期起病的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，感染應(yīng)激后病情急劇進(jìn)展，需警惕Leigh綜合征發(fā)病可能！
在高危兒隨訪時(shí)接診精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后的嬰兒，若伴有缺氧缺血性腦病病史，只單純考慮腦性癱瘓嗎？患兒發(fā)熱后病情急劇惡化的病因是什么？又如何制定診療計(jì)劃？
主訴：男，4月大，因“發(fā)熱1天，反應(yīng)差伴面色蒼白1小時(shí)”入院。現(xiàn)病史：患兒1天接觸患呼吸道感染的母親后出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39℃，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院口服藥物治療（具體不詳）。1小時(shí)前患兒突然出現(xiàn)反應(yīng)差，面色蒼白，無嘔吐，無抽搐，急送入我院治療。出生時(shí)因“新生兒窒息”“新生兒缺氧缺血性腦病”“胎兒羊膜腔感染”“新生兒肺炎”“新生兒臍帶繞頸”“母體B族鏈球菌（GBS）感染新生兒”“頭皮血腫合并產(chǎn)瘤”“心肌酶譜異常”“新生兒黃疸”在外院新生科住院治療15天。出院后在該院康復(fù)治療3療程，期間完善頭顱MR：輕度腦水腫，血尿串聯(lián)質(zhì)譜未見異常，康復(fù)效果差，運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退。4月齡時(shí)在我院高危兒隨訪門診、神經(jīng)科門診就診，查體：抬頭俯臥達(dá)45°，扶坐豎頭不穩(wěn)，不會(huì)翻身，雙手未見抓物，追物慢，少笑，完善頭顱MR：腦外間隙增寬，雙側(cè)腦室及第三腦室增寬，右頂部硬膜下腔少量出血，診斷“高危兒”、“發(fā)育指標(biāo)延遲”、“先天性遺傳代謝病待排”，建議完善基因檢測，家屬拒絕。個(gè)人史：患兒系第1胎第1產(chǎn)，胎齡40周+1因“宮內(nèi)窘迫“在外院鉗產(chǎn)出生，出生體重3280g，1分鐘-5分鐘-10分鐘阿氏評分分別為4-8-9分，生后混合喂養(yǎng)，無喂養(yǎng)困難。家族史：父母親體健，否認(rèn)近親婚配?；純?個(gè)舅舅患有智力問題（具體病因不詳）。入院時(shí)查體：神志模糊，反應(yīng)差，面色口唇蒼白，前囟飽滿，雙側(cè)瞳孔等圓，直徑1.5mm，對光反射遲鈍，呼吸淺、不規(guī)則，抽泣樣呼吸，呼吸18次/分，雙肺呼吸音弱，未聞及干濕啰音，心率180次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，四肢肌張力低，雙側(cè)巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。手足未見皮疹。毛細(xì)血管再充盈時(shí)間（CRT）：3秒。頭顱CT：1.雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、中腦背側(cè)低密度灶；2.考慮右側(cè)頂部慢性硬膜下血腫并機(jī)化；3.腦外間隙稍增寬。圖1.患者頭顱CT
血酮體/乳酸丙酮酸比值測定：乳酸7.010mmol/L，丙酮酸0.280mmol/L，3-羥基丁酸/乙酰乙酸3.300，乳酸/丙酮酸25.000。血?；鈮A分析：C3 4.84μmol/L、C4-OH 4.21μmol/L、C5 0.45μmol/L、C5-OH 0.45 μmol/L。血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)未見異常。入院后予有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸、抗感染、改善代謝危象、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂等對癥治療，住院期間反復(fù)出現(xiàn)代謝危象、代謝性酸中毒、高乳酸血癥，結(jié)合頭顱CT及血尿串聯(lián)質(zhì)譜，臨床考慮Leigh綜合征。予維生素B2、三維B片、葉酸片、輔酶Q10及左卡尼汀改善能量代謝異常，血液凈化清除代謝產(chǎn)物，但因內(nèi)環(huán)境紊亂難以糾正，多器官功能衰竭，家屬放棄治療后死亡。基因檢查回報(bào)：MT-ATP6基因突變，8993T>G，98.65%來自母親，母親突變率51.3%，已知致病突變，核基因檢測正常。Leigh綜合征（Leigh syndrome，LS）又稱亞急性壞死性腦脊髓病，是一種由線粒體基因或核基因?qū)е碌呐R床癥狀多樣的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是嬰幼兒期和兒童期最常見的線粒體腦肌病。國外Leigh綜合征發(fā)生率約為1/77000～1/34000例，我國尚無Leigh綜合征流行性病學(xué)的多中心研究。Leigh綜合征病因復(fù)雜，自1951年首次報(bào)道以來，已發(fā)現(xiàn)超過85種線粒體基因和核基因突變造成線粒體呼吸鏈5種酶復(fù)合物（Ⅰ～Ⅴ）缺陷、丙酮酸羧化酶或丙酮酸脫氫酶復(fù)合物缺陷、輔助因子（硫辛酸、輔酶Q10）合成障礙而致病，其中線粒體基因突變致Leigh綜合征約占20%（母系遺傳），核基因突變導(dǎo)致的Leigh綜合征約占80%（常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、X-連鎖遺傳），此外，尚有少數(shù)為線粒體基因拷貝丟失所致。Leigh綜合征具有高度的表型和基因型異質(zhì)性，臨床癥狀多樣，從無任何癥狀到嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常均有可能，常見的臨床癥狀可分為神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常：精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩或倒退、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、癲癇發(fā)作、腦干功能障礙（吞咽困難所致喂養(yǎng)困難、持續(xù)嘔吐、呼吸異常、體溫調(diào)節(jié)異常）、顱神經(jīng)麻痹（眼球運(yùn)動(dòng)異常、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜炎）、感音神經(jīng)性聽力損失。周圍神經(jīng)系統(tǒng)異常：多發(fā)性神經(jīng)病或肌病。非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)心臟異常：肥厚性心肌病、擴(kuò)展性心肌病、心律失常；消化道異常：肝損害、吞咽困難、嘔吐、巨結(jié)腸、腸麻痹；Leigh綜合征按起病年齡可分為新生兒型、經(jīng)典嬰兒型、少年型、成人型，不同分型的臨床表現(xiàn)有所差異，起病越早癥狀越嚴(yán)重。1.新生兒型：病初多表現(xiàn)為吸吮、吞咽障礙及呼吸困難，隨后逐漸出現(xiàn)腦干功能失調(diào)及嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，常早期死亡。2.經(jīng)典嬰兒型：此型最常見，多在2歲以前起病，起病后常進(jìn)展迅速，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退、吞咽及喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩、肌陣攣或驚厥發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、眼科異常，呼吸節(jié)律改變或體溫調(diào)節(jié)異常等腦干癥狀。3.少年型：常在兒童期隱匿起病，生命早期生長發(fā)育可正常，因感染、疲勞、饑餓、手術(shù)等應(yīng)激誘發(fā)發(fā)病，逐漸出現(xiàn)痙攣性截癱、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)不耐受、眼球震顫、斜視、視覺受損以及帕金森樣表現(xiàn)，身高和體質(zhì)量常低于同性別同年齡同種族正常者。4.成人型：成年型發(fā)病罕見，以非典型癥狀為主，如智力倒退、垂直凝視麻痹、頭痛、失憶和視覺幻覺等。Leigh綜合征的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、頭顱影像學(xué)、生化檢測、肌肉活檢和基因檢測等綜合判斷。常規(guī)生化檢查：血、腦脊液乳酸水平及血乳酸/丙酮酸比值增高、高陰離子間隙性代謝性酸中毒是Leigh綜合征的主要生化改變，部分病例乳酸水平可正常。神經(jīng)影像學(xué)檢查：頭顱影像學(xué)檢查可見雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、腦干等對稱性病變，部分病例可出現(xiàn)腦白質(zhì)病變、腦梗死、腦萎縮等表現(xiàn)。質(zhì)譜檢測：多數(shù)病例尿乳酸及丙酮酸明顯升高，部分病例血酰基肉堿分析C3、C5-OH異常偏高，血漿氨基酸分析丙氨酸升高。組織活檢及酶學(xué)分析：組織活檢可見線粒體組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)檢查的變化，線粒體呼吸鏈酶活性異常，但缺乏特異性，部分病例組織活檢及酶學(xué)分析可完全正常。分子遺傳學(xué)診斷：線粒體基因和核基因檢測是診斷Leigh綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)。目前主要采用2014年歐洲診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.神經(jīng)退行性疾病伴隨線粒體功能障礙所引起的各種癥狀；2.線粒體或核基因組的遺傳缺陷所導(dǎo)致的線粒體功能障礙；3.影像學(xué)檢查顯示基底節(jié)區(qū)、腦干或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)對稱性病變。是指胎兒期或嬰幼兒期有多種因素導(dǎo)致的非進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，頭顱影像學(xué)可見雙側(cè)基底節(jié)和丘腦損害，早期康復(fù)可改善臨床癥狀。本案例雖有圍生期窒息復(fù)蘇史，但經(jīng)早期評估與干預(yù)后，運(yùn)動(dòng)發(fā)育仍有倒退，病程中反復(fù)出現(xiàn)代謝性酸中毒及高乳酸血癥，線粒體基因檢測發(fā)現(xiàn)致病突變，故可排除腦性癱瘓的診斷。是指新生兒期高膽紅素血癥未及時(shí)治療，引起膽紅素在基底節(jié)、丘腦等區(qū)域積聚，造成不可逆的非進(jìn)展性腦損傷。本案例新生期無高膽紅素血癥病史，且有運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退史，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室及基因檢測可排除。因營養(yǎng)不良、胃腸手術(shù)等引起硫胺素缺乏所致，臨床以精神障礙、共濟(jì)失調(diào)、眼肌麻痹等為主要癥狀，頭顱影像學(xué)表現(xiàn)可與本病相似，立即使用硫胺素治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可明顯改善。是一種由ATP7B基因突變的引發(fā)的銅代謝障礙性疾病，可表現(xiàn)為持續(xù)肝損害、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、角膜K-F環(huán)、精神異常癥狀、銅藍(lán)蛋白顯著降低。頭顱影像學(xué)可見雙側(cè)豆?fàn)詈?、丘腦、中腦損害。典型的錐體外系癥狀。本案例未見持續(xù)肝損害及角膜K-F環(huán)等臨床癥狀，基因檢測未見ATP7B基因突變。1.嬰兒期起病，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后及倒退，感染應(yīng)激后病情急劇進(jìn)展；2.頭顱CT可見雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、中腦背側(cè)低密度灶；4.質(zhì)譜檢測：血?；鈮A分析C3、C5-OH異常偏高，血漿氨基酸分析丙氨酸升高，尿液GCMS分析：尿中可見大量乳酸，中量丙酮酸；因此，對該患兒診斷為：Leigh綜合征（MT-ATP6基因突變，經(jīng)典嬰兒型）目前尚無特異治療方案，臨床以對癥處理為主，補(bǔ)充線粒體氧化呼吸鏈中的相關(guān)輔酶，部分患者在避免感染等應(yīng)激因素后，病情可緩慢發(fā)展，甚至能維持長期穩(wěn)定。Leigh綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，起病隱匿，早期不易識別。高危兒隨訪中遇到精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后的患兒，應(yīng)全面分析病因，避免遺漏詢問家族遺傳病史，加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作，早期診斷與早期治療，減輕患兒病痛及家庭負(fù)擔(dān)。
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