人一生中，約有三分之一的時(shí)間在睡眠中度過。睡眠的重要性不言而喻，但隨著社會飛速發(fā)展以及生活節(jié)奏加快，“拼命十三郎”們只能舍棄睡眠時(shí)間，轉(zhuǎn)而投入996甚至007的“社畜”工作中。除了繁忙的工作壓縮了睡眠時(shí)間外，一個(gè)更常見的現(xiàn)象是「報(bào)復(fù)性熬夜」——白天被各種瑣事兒纏身，只有當(dāng)晚上躺在床上的那一刻，時(shí)間才開始屬于自己，接著就是“無止境”的熬夜。據(jù)《中國睡眠研究報(bào)告2023》最新公布的數(shù)據(jù)，2022年中國人的入睡時(shí)間集中在23點(diǎn)至1點(diǎn)，比2021年向后推遲了1小時(shí)。此外，一項(xiàng)針對中國職場青年的報(bào)告顯示，超五成職場青年每天在12點(diǎn)之后才睡覺，甚至有13%的要熬到凌晨2點(diǎn)后。不過，正如大家調(diào)侃得那樣“晚上不睡，白天崩潰”。崩潰的不僅是精神，還有身體的方方面面！早在2007年，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）就把熬夜（包括晝夜節(jié)律打亂的輪班工作）定義為2A類致癌物。除此之外，熬夜還會導(dǎo)致主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加92%；增加海馬體中抑制神經(jīng)元活動(dòng)，破壞記憶鞏固；甚至于死亡！來自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了熬夜致死的關(guān)鍵機(jī)制——熬夜致死的原因不在于大腦，而在于腸道。具體來說，睡眠不足能導(dǎo)致活性氧（ROS）在果蠅和小鼠腸道內(nèi)積累，進(jìn)而誘發(fā)氧化應(yīng)激，最終引起機(jī)體的死亡。該研究發(fā)表在Cell上。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049生命離不開睡眠，而睡眠又由神經(jīng)元產(chǎn)生。一直以來，科學(xué)界認(rèn)為，睡眠剝奪導(dǎo)致死亡的原因是大腦功能受損，此后的一系列研究也發(fā)現(xiàn)“熬夜后會出現(xiàn)明顯的認(rèn)知下降”，從而佐證了這一觀點(diǎn)。然而，除了認(rèn)知損害之外，睡眠不足還會導(dǎo)致胃腸道、免疫、代謝、循環(huán)等多系統(tǒng)功能障礙。那么，這些變化到底是睡眠剝奪的直接獨(dú)立影響，還是神經(jīng)系統(tǒng)功能改變后的次要產(chǎn)物？到底是哪一類的損傷導(dǎo)致了動(dòng)物的過早死亡呢？果蠅實(shí)驗(yàn)首次證明：
嚴(yán)重的睡眠不足會導(dǎo)致ROS增加
為了回答上述問題，研究者首先在與人類共享許多睡眠調(diào)節(jié)基因的果蠅上進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。通過對果蠅的神經(jīng)元進(jìn)行致熱刺激（當(dāng)溫度從21°C上升至29°C時(shí)，果蠅體內(nèi)的熱敏蛋白TrpA1處于激活狀態(tài)，從而刺激神經(jīng)元，剝奪果蠅的睡眠），果蠅失去了90%的睡眠。與對照組相比，睡眠剝奪后果蠅會更早地死亡。具體來說，果蠅在睡眠不足的10天后死亡率明顯飆升，并在第20天左右全部死亡；但相比之下，對照組在相同的環(huán)境條件下最多可存活約40天。此外，更大程度的睡眠剝奪，也會導(dǎo)致個(gè)體果蠅的死亡時(shí)間提前。不過，睡眠剝奪的負(fù)面影響具有可逆性。研究人員發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)10天的熬夜之后，果蠅的死亡率明顯升高；但如果在第10天讓果蠅恢復(fù)睡眠，存活下來的個(gè)體又會重新建立正常的睡眠-覺醒周期，且壽命能恢復(fù)到對照組的基線水平。過早死亡是最終的結(jié)果，那么成因到底是什么？對比了實(shí)驗(yàn)組和對照組的全身細(xì)胞損傷的各種標(biāo)志物后，研究者終于發(fā)現(xiàn)了兩組之間的主要區(qū)別：睡眠不足的果蠅腸道中ROS水平明顯增加。事實(shí)上，ROS的積累是漸進(jìn)性的，在連續(xù)10天的睡眠不足后飆升至頂峰。但在果蠅恢復(fù)睡眠后，ROS水平也會逐漸下降，15天后會恢復(fù)至基線水平（但會比基線略高一些）。高水平ROS的危害在于，能通過氧化作用破壞細(xì)胞大分子，廣泛地?fù)p傷腸道中DNA；此外，氧化還引發(fā)了適應(yīng)性途徑，導(dǎo)致應(yīng)激顆粒和溶酶體的數(shù)量增加。在持續(xù)的氧化下，腸道中的細(xì)胞出現(xiàn)了凋亡和壞死。研究者表示，所有的氧化應(yīng)激標(biāo)志物均出現(xiàn)于ROS開始積累之后，這說明細(xì)胞損傷和死亡是ROS增加所致的結(jié)果，而非原因。當(dāng)果蠅重新恢復(fù)睡眠之后，腸道內(nèi)ROS的水平逐漸恢復(fù)至基線水平，氧化應(yīng)激標(biāo)志物也隨之降低。睡眠剝奪會導(dǎo)致腸道氧化應(yīng)激的發(fā)生小鼠實(shí)驗(yàn)再次確認(rèn)：
睡眠不足導(dǎo)致哺乳動(dòng)物腸道中
研究者進(jìn)一步在小鼠實(shí)驗(yàn)中測試了該發(fā)現(xiàn)的可推廣性。果不其然，小鼠體內(nèi)也觀察到了類似的現(xiàn)象：與正常休息的對照組相比，睡眠不足的小鼠體內(nèi)ROS水平明顯更高，尤其是在小腸和大腸中，而大腦和肝臟中的ROS水平則沒有顯著上升。在剝奪小鼠睡眠的2天后，小腸內(nèi)ROS水平明顯增加；5天之后，能夠在小鼠小腸和大腸中明顯檢測到DNA損傷、應(yīng)激顆粒以及細(xì)胞死亡標(biāo)志物。小鼠睡眠剝奪導(dǎo)致大腸和小腸內(nèi)ROS積累既然ROS是導(dǎo)致氧化應(yīng)激以及細(xì)胞死亡的“罪魁禍?zhǔn)住保侵泻蚏OS能否在不增加睡眠的情況下延長生存期呢（豈不是能成為“永動(dòng)機(jī)”）？研究者使用具有抗氧化特性的化合物，促進(jìn)了內(nèi)源性抗氧化酶的表達(dá)或者直接中和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的ROS。結(jié)果顯示，在不增加睡眠的情況下，果蠅和小鼠的存活率依然得到了提高。此外，研究人員還靶向腸道過表達(dá)了抗氧化酶。結(jié)果表明，腸道中抗氧化酶的過表達(dá)同樣能夠清除ROS積累，使睡眠不足的果蠅具有了正?；蚪咏５膲勖蝗欢?，在神經(jīng)系統(tǒng)中過表達(dá)過氧化酶的則沒有類似效果。事實(shí)上，約90%的ROS在線粒體氧依賴性ATP合成過程中產(chǎn)生。在正常睡眠的靜息狀態(tài)下，新陳代謝減少，氧化還原反應(yīng)的速率降低，抑制了ROS的產(chǎn)生；但睡眠不足的情況下，新陳代謝顯著增加，ROS自然也會隨之升高。而腸道在進(jìn)化的早期便已出現(xiàn)，可能對新陳代謝擾亂具有特殊的敏感性。此外，ROS的另一個(gè)潛在來源是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，作為蛋白質(zhì)氧化折疊的副產(chǎn)物。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激出現(xiàn)時(shí)，即折疊錯(cuò)誤或者未折疊的蛋白質(zhì)積累后，蛋白質(zhì)需求的增加會導(dǎo)致更多的ROS產(chǎn)生，從而引發(fā)氧化應(yīng)激；同時(shí)，ER應(yīng)激還會誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生更多的ROS。在經(jīng)常熬夜的情況下，可能會直接或間接地誘發(fā)腸道中的ER應(yīng)激。綜上，嚴(yán)重的睡眠不足會使腸道中的ROS持續(xù)累積并誘發(fā)氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體的死亡；但通過對ROS的中和能夠防止氧化應(yīng)激，即使沒有恢復(fù)睡眠，依然能夠擁有正常的壽命。敖夜的傷害也不用小編重申了吧，好好睡覺才是真正的“續(xù)命”～在有機(jī)會的情況下，去睡個(gè)好覺吧！
參考資料：doi: 10.1016/j.cell.2020.04.049.
本站僅提供存儲服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請
點(diǎn)擊舉報(bào)。
