Meta分析主要包括以下幾個(gè)步驟：制定研究計(jì)劃，制定檢索策略，研究的納排標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定，數(shù)據(jù)收集及質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
一、 研究計(jì)劃的制定
臨床上，病人常常會(huì)幾個(gè)問(wèn)題問(wèn)題，包括:我得了什么病、什么藥能治好我、我還能活多久等等，這些臨床問(wèn)題都可以通過(guò)Meta分析進(jìn)行匯總研究。在制定研究計(jì)劃時(shí)需要注意其可行性，Meta分析是統(tǒng)計(jì)分析，所涉及的文章需要有具體數(shù)據(jù)并且可以進(jìn)行二次統(tǒng)計(jì)分析。
制定研究計(jì)劃時(shí)選題要注意以下六個(gè)方面：臨床重要性，爭(zhēng)議性，創(chuàng)新性，問(wèn)答清楚回答明確，明確的效應(yīng)指標(biāo)，合適的原始論文（文獻(xiàn)要有高度的同質(zhì)性）。以下從3個(gè)方面分享了3個(gè)案例
1. 主題沒(méi)有定論
主題是“阿司匹林能否預(yù)防糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生”。之前有許多文章對(duì)其進(jìn)行過(guò)研究，但是許多學(xué)者持有不同的意見(jiàn)，且目前還無(wú)明確的定論。此文分析篩選了6篇高質(zhì)量文章，主要從阿司匹林是否可以預(yù)防或降低動(dòng)脈粥樣硬化/出血/出血性腦卒中事件發(fā)生的概率幾方面來(lái)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林能否降低事件的概率仍無(wú)明確定論。
2. 更新或探索性分析
主題是阿司匹林作為一線(xiàn)藥物預(yù)防心腦血管事件。之前已經(jīng)有過(guò)類(lèi)似Meta分析，或者是對(duì)不同結(jié)局有過(guò)不同的分析，而這篇文章匯入了更多的高質(zhì)量文章進(jìn)行再次分析，并且進(jìn)行了探索性分析，包括對(duì)患者性別、年齡、糖尿病史進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)老年患者使用阿司匹林預(yù)防較為有效。
3. 老藥的潛在療效
主題是阿司匹林的療效。匯總不同的觀察性研究，包括和卵巢癌相關(guān)，消化道系統(tǒng)的癌癥等切入點(diǎn)，已經(jīng)有多篇文章發(fā)表。
立題總結(jié)：在設(shè)計(jì)Meta分析時(shí)涉及到的點(diǎn)方方面面，尤其是心血管方面的內(nèi)容非常多。解決臨床上存在爭(zhēng)議的問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)“小概率事件”中的問(wèn)題（靶向治療療效甚微或治療費(fèi)用高，本來(lái)的樣本量較少，需要匯總后進(jìn)行分析），分析潛在因素關(guān)系（風(fēng)險(xiǎn)因素的關(guān)系，心血管方向最多切入點(diǎn)），分析潛在標(biāo)志物（針對(duì)不同的標(biāo)志物、基因的研究都可以匯總分析），發(fā)現(xiàn)一些“小”問(wèn)題（很多人注重事件是否發(fā)生，發(fā)生的概率有多大，我們可以從隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)短/治療時(shí)間長(zhǎng)短/臨床易忽略的問(wèn)題等方面考慮分析）。對(duì)于心血管方面，可以發(fā)散思維多方面考慮。立題過(guò)程中必須大量閱讀文獻(xiàn)，這就涉及到了文獻(xiàn)檢索的原則。
二、 制定檢索策略
1. 文獻(xiàn)檢索原則
主要包括以下幾方面：多途徑、多渠道、最大限度收集相關(guān)文獻(xiàn)；檢索電子數(shù)據(jù)庫(kù)（對(duì)系統(tǒng)綜述和已經(jīng)發(fā)表的Meta分析文章的reference list中的文章進(jìn)行手動(dòng)檢索），主要使用Pubmed, Embase, Cochrane三大數(shù)據(jù)庫(kù)；查詢(xún)相關(guān)實(shí)踐指南；查詢(xún)相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家；查閱近期相關(guān)會(huì)議的文摘；問(wèn)訊醫(yī)藥公司開(kāi)展的相關(guān)研究；手檢主要的、相關(guān)的專(zhuān)業(yè)期刊；檢索進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)。
文章中要充分展示檢索的過(guò)程，多人手動(dòng)檢索較全的狀態(tài)，展示給審稿人，文章通過(guò)擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索范圍來(lái)降低檢索的偏移。檢索時(shí)會(huì)涉及到納入文獻(xiàn)的多樣性，比如說(shuō)：會(huì)議摘要，增刊，灰色文獻(xiàn)，對(duì)于這些文獻(xiàn)，通常容易被忽略，但是其中若涉及相關(guān)數(shù)據(jù)，我們應(yīng)該納入?；疑墨I(xiàn)（grey literature）可能包含陰性結(jié)果，例如會(huì)議專(zhuān)題論文，未發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，學(xué)術(shù)報(bào)告等。這些文章可能未被SCI收錄或分值較低，但是我們還是要盡可能獲取，將數(shù)據(jù)納入研究中。
2. 自由詞+主題詞原則
主題詞：Mesh（Pubmed和Cochrane Library）和Emtree（Embase）。通過(guò)主題詞可以檢索到許多其他相關(guān)表達(dá)方式。只通過(guò)主題詞檢索會(huì)忽略很多文獻(xiàn)，所以需要使用自由詞。
自由詞即主題詞的近義詞，同義詞或縮略詞。
布爾運(yùn)算（AND/OR/NOT）
案例：心肌梗死+阿司匹林 (“Myocardial Ischemia” [Mesh] OR Myocardial Ischemia OR Ischemia Heart Disease) AND (“Asprin” [Mesh] OR asprin)
在投文章時(shí)，當(dāng)審稿人對(duì)文章納入過(guò)程產(chǎn)生懷疑時(shí)，需要提供一些對(duì)應(yīng)的檢索策略，我們可以用以下形式來(lái)展現(xiàn)檢索過(guò)程：每一部分檢索的具體過(guò)程，阿司匹林相關(guān)的自由詞，所涉及到的RCT等等對(duì)應(yīng)文獻(xiàn)數(shù)量的展示。
三、納排標(biāo)準(zhǔn)的制定
1. 采用PICOS原則，即對(duì)誰(shuí)（P）用了什么藥（I），比誰(shuí)（C）好還是不好（O），試驗(yàn)設(shè)計(jì)怎樣（S）？
P(population)研究對(duì)象：疾病類(lèi)型、病情程度、年齡、性別。例：臨床未患有CVD的病人
S(study design)研究涉及類(lèi)型：觀察性研究or RCT or…
C(comparision)，I(intervention)暴露或干預(yù)措施：暴露因素、干預(yù)方法、劑量、療程。例:實(shí)驗(yàn)組阿司匹林，對(duì)照組安慰劑
O(outcome)研究結(jié)局：能量化、有可比性
2. 進(jìn)行高質(zhì)量的同質(zhì)性研究還包括幾方面
樣本大?。ㄈ艏{入文獻(xiàn)很多，大部分樣本量都很大，那么小樣本量的可以忽略）；隨訪(fǎng)年限（需要進(jìn)行設(shè)定）；多重發(fā)表的處理及提供信息的完整性
3. 特殊納入和排除---同一研究多篇報(bào)道
臨床中可能會(huì)出現(xiàn)以下四種情況：RCT結(jié)果發(fā)表之后，進(jìn)行的亞組分析結(jié)果再發(fā)表；某大型研究結(jié)果發(fā)表后，其中部分結(jié)果（如中國(guó)區(qū)）再次發(fā)表；延長(zhǎng)隨訪(fǎng)結(jié)果后再次發(fā)表；擴(kuò)大樣本量后再次發(fā)表。
解決辦法：如果是延長(zhǎng)隨訪(fǎng)的結(jié)果，要看研究目的，可能不同隨訪(fǎng)時(shí)間的結(jié)果都要納入，甚至分別報(bào)告；如果是亞組分析，要看研究目的，主要納入相關(guān)文獻(xiàn)中報(bào)道；如果RCT的主要研究終點(diǎn)是我們收集的指標(biāo)，同時(shí)還有后續(xù)延長(zhǎng)隨訪(fǎng)的結(jié)果，則更傾向收錄最初RCT的結(jié)果為準(zhǔn)，因?yàn)檠娱L(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間之后是揭盲之后的結(jié)果，研究質(zhì)量沒(méi)有之前的高。
四、數(shù)據(jù)收集及質(zhì)量評(píng)價(jià)
1. 多人提取
雙人提取優(yōu)于單人雙次提取；雙人提取保持獨(dú)立性，提取過(guò)程中不能進(jìn)行交流；提取人員來(lái)源于不同專(zhuān)業(yè)；提前做好培訓(xùn)保證一致性，標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一化。碰到分歧時(shí)可以由第三人或小組討論決定分歧。
2. 提前進(jìn)行人員培訓(xùn)
數(shù)據(jù)提取的基本過(guò)程；數(shù)據(jù)提取表的主要內(nèi)容；相關(guān)軟件的使用；考察不同評(píng)價(jià)員對(duì)特定表述方式理解的一致性（比如使用同一種軟件時(shí)可以反復(fù)核查提取標(biāo)準(zhǔn)是否一致）。
3. 制定資料摘錄表格，按表格內(nèi)容提取相應(yīng)變量
將提取內(nèi)容分為3個(gè)部分，即基線(xiàn)資料，質(zhì)量資料，結(jié)局資料。
1) 基線(xiàn)資料：將數(shù)據(jù)整理匯集成三線(xiàn)表，通常以Table 1的形式展現(xiàn)于文章中，三線(xiàn)表基本匯集了所有納入的基本信息，比如文獻(xiàn)來(lái)源、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、樣本量、研究類(lèi)型、與Meta分析相關(guān)的一些目的數(shù)據(jù)比如阿司匹林劑量，匯報(bào)的主要結(jié)局。注意：基線(xiàn)表要盡量全的納入所有信息，有些容易忽略，比如男女比例，BMI指數(shù)，地區(qū)國(guó)家人種等，這些對(duì)于審稿人來(lái)說(shuō)很重要，這些數(shù)據(jù)在后續(xù)的進(jìn)一步研究時(shí)是重要的參考依據(jù)。
2) 質(zhì)量評(píng)價(jià)，涉及是否隨機(jī)，雙盲/單盲，匯報(bào)結(jié)局是否完整。通過(guò)JADAD或risk of bias，對(duì)于之前每一項(xiàng)研究是否匯報(bào)可以用這一類(lèi)表格進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)于后續(xù)質(zhì)量評(píng)價(jià)很有幫助。
3) 分析數(shù)據(jù)：和心血管相關(guān)的文章中連續(xù)性資料，二分類(lèi)資料，生存資料都很常見(jiàn)。我們可以建立獨(dú)立的Excel表格將對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，統(tǒng)一化或轉(zhuǎn)化以進(jìn)行處理。案例：比如要提取阿司匹林相關(guān)的不同的心血管發(fā)生事件的發(fā)生數(shù)，性別，是否患有糖尿病的不同數(shù)據(jù)。這些在文章中制作森林圖時(shí)要體現(xiàn)，提取過(guò)程中不需要體現(xiàn)。
重點(diǎn)介紹一下質(zhì)量評(píng)價(jià)的要點(diǎn)。研究類(lèi)型、質(zhì)量會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的偏移，所以我們需要對(duì)文章進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)以減小低質(zhì)量文章造成的結(jié)果偏移。針對(duì)RCT研究多采用JADAD量表和Assessing risk of bias in included studies (Cochrane)，2者可分開(kāi)或結(jié)合使用。針對(duì)觀察性研究，我們多采用（NOS量表）Newcastle-Ottawa Scalo criteria。特殊的診斷性研究在臨床中使用的越來(lái)越多，推薦使用QUADAS Ⅱ評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。
JADAD有三種標(biāo)準(zhǔn)，5分制、7分制和10分制，其中5分和7分制多用。推薦使用7分制，更加明確的說(shuō)明質(zhì)量的區(qū)分，1-3分低質(zhì)量，4-7高質(zhì)量。
觀察性研究多納入隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，NOS根據(jù)不同的研究涉及類(lèi)型羅列的非常清楚。9分制，其中大于6分為高質(zhì)量文章。其中第5點(diǎn)“基于涉及或分析所得的病例與對(duì)照的可比性”，包含2分，要特殊注意。
Cochrane：用review manager軟件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏移的評(píng)價(jià)，具體選擇風(fēng)險(xiǎn)是高、低或不清楚并給出不清楚的原因，就會(huì)得到兩幅Risk of bias的圖。圖中可以看到每篇研究高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)和不清楚所占的比例，每篇研究具體涉及到的偏移有哪些。非常適用于RCT研究中風(fēng)險(xiǎn)偏移的評(píng)價(jià)，作為重點(diǎn)推薦。
五、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析
表中列出針對(duì)不同研究資料類(lèi)型，合并統(tǒng)計(jì)量和模型選擇，需要選擇的計(jì)算方法。
1. 異質(zhì)性評(píng)價(jià)
文章之間是否產(chǎn)生異質(zhì)性，異質(zhì)性的大小，我們都要通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算，常用兩種方法：可視化的圖示法和檢驗(yàn)法，Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)法。
Q檢驗(yàn)常以P=0.1為標(biāo)準(zhǔn)，P≤0.1時(shí)，說(shuō)明研究間效應(yīng)量有異質(zhì)性，屬于隨機(jī)效應(yīng)模式；P>0.1時(shí)，尚不能說(shuō)明研究間效應(yīng)量有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式。但是有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)P=0.05，而具體的選擇還需要我們?cè)谟?jì)算中自行考量。
I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法通過(guò)百分比來(lái)區(qū)分異質(zhì)性的大小。從0-100%，I2越大，異質(zhì)性越大。通常分為3類(lèi)，25%，50%和75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高，但不能機(jī)械的應(yīng)用。一般情況下，常用50%為標(biāo)準(zhǔn)，>50%認(rèn)為有實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模式；<>
案例：（阿司匹林治療心血管事件）森林圖中，判斷異質(zhì)性只要看軟件中的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果即可，I2結(jié)果為15.3%，Q檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.29，則異質(zhì)性較小，可用更加精確的固定效應(yīng)模型，當(dāng)然也可以用隨機(jī)效應(yīng)模型保守的計(jì)算結(jié)果。
2. 處理異質(zhì)性
對(duì)于異質(zhì)性較小的，可以忽略，直接用固定/隨機(jī)；對(duì)于異質(zhì)性大的，可直接用隨機(jī)效應(yīng)模型；或者異質(zhì)性特別大、沒(méi)有分析必要時(shí)，要注意檢查一下之前的納排標(biāo)準(zhǔn)或者不做分析，直接進(jìn)行臨床討論。
3. 通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理時(shí)，我們可以用亞組分析，Meta回歸或敏感性分析來(lái)找出異質(zhì)性的產(chǎn)生來(lái)源。
例：阿司匹林對(duì)于降低急性心肌梗死/腦卒中能否有明顯的效果，根據(jù)男性比率分析，依據(jù)男性是否患有心肌梗死做了Meta回歸圖，發(fā)現(xiàn)隨著男性比例上升，心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低。圓圈代表每一篇研究，圓圈大小代表其代表的權(quán)重，通過(guò)Log轉(zhuǎn)化，分析發(fā)現(xiàn)阿司匹林在預(yù)防心肌梗死有積極作用，性別的比例會(huì)影響阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防在心肌梗死中的結(jié)果。具體男女比例是否會(huì)影響結(jié)果，需要做亞組分析，由于Meta分析發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)有做了亞組分析，年齡，糖尿病都做了亞組分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性都可以從亞組分析中得出結(jié)論。
4. 發(fā)表偏移
產(chǎn)生原因，因?yàn)镾CI發(fā)表多偏向陽(yáng)性結(jié)果，無(wú)論是從編輯，作者，語(yǔ)言上來(lái)說(shuō)都會(huì)引起偏移。
我們可以從統(tǒng)計(jì)學(xué)上來(lái)解決發(fā)表偏移，通常使用EGGAL-BEA檢驗(yàn)或者通過(guò)漏斗圖進(jìn)行可視化判斷，安全系數(shù)和檢補(bǔ)法更多的用于偏移的校正。案例（根據(jù)心腦血管事件和急性心肌梗死做兩幅漏斗圖），通常做一個(gè)egger/begg漏斗圖，在圖示中提供一個(gè)總的漏斗圖圖示即可，圓圈代表樣本量，樣本量大的匯總在上方，小的分散在下方，基本均勻分散在兩邊說(shuō)明偏移小，若多數(shù)分布在一側(cè)，說(shuō)明有偏移，要進(jìn)一步利用安全系數(shù)或檢補(bǔ)法校正。
小結(jié):
立題一定要有臨床意義；文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)都需要多人進(jìn)行；納排標(biāo)準(zhǔn)遵循PICOS原則；合并效應(yīng)量的同時(shí)要正確判斷異質(zhì)性（Q檢驗(yàn)和I2結(jié)果），并且選擇合適的模型進(jìn)行計(jì)算；正確處理異質(zhì)性，結(jié)合臨床合理解釋異質(zhì)性來(lái)源。
答疑：
1. 兩種異質(zhì)性方法有可能得出的結(jié)果不匹配，如何處理？
選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，因?yàn)闊o(wú)法完全確定異質(zhì)性非常小，最好保守處理。
2. 如果原文沒(méi)有計(jì)算HR的數(shù)據(jù)，用危險(xiǎn)函數(shù)處理數(shù)據(jù)后再計(jì)算HR時(shí)，應(yīng)如何計(jì)算，利用什么軟件？
在提取數(shù)據(jù)的過(guò)程中，HR的發(fā)生率<>
3. Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)推薦哪一種？
文章中主要使用一種方法表述就可以。推薦使用I2檢驗(yàn)，因?yàn)槲覀僎檢驗(yàn)無(wú)法判斷用0.1還是0.05作為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判定異質(zhì)性。
4. 檢索出來(lái)的篇數(shù)都不一樣，投稿時(shí)怎么寫(xiě)？
因?yàn)闄z索過(guò)程中多人同時(shí)檢索，多人同時(shí)篩選，結(jié)果肯定不一致。所以需要小組討論文章要納入還是舍去，哪些文章是確定是要納入的。而且不同時(shí)間檢索的結(jié)果不一樣，所以需要設(shè)定截止時(shí)間。比如花了1個(gè)月的時(shí)間進(jìn)行Meta分析，而這一個(gè)月間又有一篇文章發(fā)表時(shí)此文也需要納入。所以我們要盡量減少分析所用的時(shí)間，避免此種情況發(fā)生。
4. 應(yīng)用NOS評(píng)分時(shí)，第5項(xiàng)兩組基線(xiàn)無(wú)可比性，多數(shù)文章此項(xiàng)無(wú)分值，結(jié)果怎么解釋?zhuān)?/p>
若無(wú)可比性或無(wú)分值，則取0即可。過(guò)程中采用數(shù)字或星號(hào)表示都可。
若后續(xù)發(fā)現(xiàn)高低分差值較大，則進(jìn)行亞組分析。
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