8月28日，O藥即將上市！
來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
最新消息，作為中國(guó)大陸首個(gè)獲批的I-O治療藥物，也是目前唯一獲批用于肺癌治療的PD-1抑制劑，Opdivo（歐狄沃，納武利尤單抗注射液，nivolumab），也就是大家耳熟能詳?shù)腛藥，即將在8月28日上市。
而就在上周，這個(gè)全球首個(gè)獲批的PD-1抑制劑拿下了它的第17個(gè)適應(yīng)證 —— 被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)鉑類化療和至少一種其他療法治療后的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）。這是全球針對(duì)SCLC的第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批的免疫腫瘤（I-O）治療藥物，同時(shí)也是近20年來(lái)首個(gè)針對(duì)此適應(yīng)證的新療法。
一
中國(guó)唯一獲批肺癌適應(yīng)證
O藥“領(lǐng)跑”免疫腫瘤治療
在中國(guó)，肺癌的發(fā)病率和死亡率均高居所有癌癥之首，每年新發(fā)病例達(dá)78.1萬(wàn)例[1]，相當(dāng)于平均每10分鐘就有15人罹患疾病，最為常見(jiàn)的肺癌類型為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），而且68%的肺癌患者被確診時(shí)已是晚期[2]。
盡管近年來(lái)肺癌在治療手段上不斷推陳出新，但對(duì)于晚期肺癌患者，特別是鱗癌及無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，仍以化療為主，總體預(yù)后較差。改善治療現(xiàn)狀、獲得長(zhǎng)期生存是他們最迫切的需求。
2018年6月15日，患者終于迎來(lái)了希望。基于一項(xiàng)名為CheckMate-078的關(guān)鍵、隨機(jī)III臨床研究，納武利尤單抗被批準(zhǔn)用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者[3]。
廣東省人民醫(yī)院終身主任、中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）主席吳一龍教授對(duì)此表示：
在全球大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)，納武利尤單抗已成為二線非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。納武利尤單抗的上市毋庸置疑將成為中國(guó)癌癥治療領(lǐng)域的里程碑，有望填補(bǔ)國(guó)內(nèi)免疫腫瘤治療的市場(chǎng)空白，為更多中國(guó)晚期NSCLC患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望。
CheckMate-078研究是第一個(gè)在中國(guó)啟動(dòng)的PD-1抑制劑臨床研究，90%為中國(guó)患者，其主要終點(diǎn)為總生存期（OS）[1]。
圖1 CheckMate-078研究中納武利尤單抗注射液組與化療組總生存期對(duì)比
該研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗注射液在以下五個(gè)方面優(yōu)勢(shì)顯著[1]：
1. 中位總生存期：納武利尤單抗注射液組12個(gè)月，化療組9.6個(gè)月（圖1）；
2. 死亡風(fēng)險(xiǎn)：與化療組比，納武利尤單抗注射液可降低32%的死亡風(fēng)險(xiǎn)和23%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn);
3. 客觀緩解率：納武利尤單抗注射液組17%，化療組4%;
4. 中位持續(xù)緩解時(shí)間：納武利尤單抗注射液組尚未達(dá)到，化療組為5.3個(gè)月;
5. 安全性：3/4級(jí)副作用比例，納武利尤單抗注射液組僅為10%，化療組47%。
研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于經(jīng)治中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，納武利尤單抗注射液治療有效率更高、生存獲益顯著、且副作用更小。
二
用真實(shí)世界數(shù)據(jù)說(shuō)話
O藥讓晚期NSCLC患者5年OS提高3倍
早期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)多在高度選擇同質(zhì)的人群中進(jìn)行，但臨床中卻會(huì)用于更廣泛的患者。PD-1抑制劑在真實(shí)世界實(shí)踐中的表現(xiàn)究竟如何，與臨床試驗(yàn)相比，究竟是大同小異還是有云泥之別？
在全球現(xiàn)有的PD-1抑制劑中，O藥是公開(kāi)發(fā)布真實(shí)世界數(shù)據(jù)最多的PD-1抑制劑。基于此前法國(guó)、意大利、西班牙、俄羅斯、阿根廷及中國(guó)臺(tái)灣的EAP，納武利尤單抗均被證實(shí)療效和安全性與既往臨床試驗(yàn)一致。
此外，在PD-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌方面，納武利尤單抗也是目前唯一有最長(zhǎng)隨訪生存數(shù)據(jù)的PD-1抑制劑。Journal of Clinical Oncology發(fā)布的CA209-003臨床研究5年隨訪結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)5年隨訪，多線治療失敗的晚期肺癌患者使用O藥治療，16%的患者依然健在，稱得上是臨床“治愈”。而之前，晚期肺癌患者的5年生存率只有不足5%[4]。
圖2 CA209-003研究中納武利尤單抗注射液組總體人群的OS率
數(shù)據(jù)結(jié)果表明[2]：
1. 納武利尤單抗注射液的5年生存率達(dá)16%（圖2），鱗癌和非鱗癌幾乎相近；
2. 納武利尤單抗注射液的中位總生存期達(dá)到9.9個(gè)月；
3. PD-L1表達(dá)越高，生存期越長(zhǎng)，PD-L1表達(dá)超過(guò)50%的13名患者，5年生存率達(dá)43%，意味著接近一半的患者可以活過(guò)5年。
作為納武利尤單抗注射液治療非小細(xì)胞肺癌的首個(gè)臨床試驗(yàn)，CA209-003研究清晰的顯示出免疫治療隨訪后期的“生存拖尾效應(yīng)”，也是其區(qū)別于傳統(tǒng)療法的重要特質(zhì)，即免疫治療一旦起效，部分病友就能實(shí)現(xiàn)臨床“治愈”，也就是說(shuō)長(zhǎng)期不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長(zhǎng)期生存[2]。
三
關(guān)注“中國(guó)特色”未盡需求
O藥在肝癌胃癌領(lǐng)域蓄勢(shì)待發(fā)
自2014年7月成為全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1抑制劑，納武利尤單抗在其它癌種的應(yīng)用也不斷擴(kuò)大。截至目前，已在全球超過(guò)65個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲批，涉及肺癌（非小細(xì)胞、小細(xì)胞）、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌在內(nèi)的9個(gè)瘤種，是目前獲批適應(yīng)證最多的PD-1抑制劑。
在中國(guó)，除已獲批的肺癌適應(yīng)證以外，納武利尤單抗還有26項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目正在進(jìn)行中，覆蓋包括肝癌、胃癌、食管癌等在內(nèi)的多個(gè)瘤種。
中國(guó)是肝病大國(guó)。全球每年新出現(xiàn)的肝癌患者中，有一半以上發(fā)生在中國(guó)[5]。由于大多數(shù)肝癌患者診斷時(shí)已至晚期，不適合進(jìn)行根治性手術(shù)。此外，由于潛在的肝損傷和肝硬化，以及腫瘤對(duì)當(dāng)前化療制劑不敏感，致使術(shù)后短期預(yù)后效果不甚理想[6]。加之過(guò)去十年，系統(tǒng)治療（化療和靶向藥物）研發(fā)進(jìn)展緩慢，肝癌患者對(duì)創(chuàng)新治療方案可謂“望眼欲穿”。
盡管目前暫無(wú)PD-1抑制劑在中國(guó)大陸獲批肝癌適應(yīng)證。但2017年9月，Opdvio通過(guò)快速審評(píng)，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于接受過(guò)索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，成為首個(gè)也是目前唯一在此適應(yīng)證上獲FDA批準(zhǔn)的免疫腫瘤藥物，為肝癌患者打開(kāi)了一扇“新窗”。
這項(xiàng)獲批是基于一項(xiàng)名為CheckMate-040臨床試驗(yàn)，主要針對(duì)納武利尤單抗注射液?jiǎn)伪壑委熗砥诟渭?xì)胞癌的I/II期劑量遞增及擴(kuò)展臨床試驗(yàn)，包括慢性病毒性肝炎患者，入組的既有未接受過(guò)索拉非尼治療的患者（一線治療），也有以往接受過(guò)索拉非尼治療的患者（二線治療），旨在評(píng)價(jià)納武利尤單抗注射液的療效和安全性[7]。
1
根據(jù)ASCO2017年會(huì)上公布的結(jié)果顯示：隨訪時(shí)間12.9個(gè)月，未接受過(guò)索拉非尼治療的患者，使用納武利尤單抗注射液的一年生存率達(dá)到73%，接受過(guò)索拉非尼的患者一年總生存率則達(dá)到60%（圖3）。
在長(zhǎng)期獲益方面，未接受過(guò)索拉非尼治療中位OS達(dá)到28.6個(gè)月，接受過(guò)索拉非尼治療中位OS為15.6個(gè)月，患者獲益顯著[5]。
圖3 Checkmate-040研究中納武利尤單抗注射液組索拉非尼初治和經(jīng)治患者的OS率
2
并且，在接受過(guò)索拉非尼治療的患者當(dāng)中，療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定（SD）的患者，中位總生存達(dá)到了16.7個(gè)月[8]。
3
在腫瘤緩解的患者（療效評(píng)價(jià)為完全緩解CR和部分緩解PR）中，緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）也很長(zhǎng)，其中未接受過(guò)索拉非尼治療的患者DOR為17個(gè)月，接受過(guò)索拉非尼治療的患者DOR為16.6-19個(gè)月。
4
安全性方面，納武利尤單抗注射液治療晚期肝癌與其他腫瘤相似，目前未出現(xiàn)新的安全警示。在II期試驗(yàn)中，納武利尤單抗注射液組的3-4級(jí)不良反應(yīng)：未接受索拉非尼治療的患者為29%，既往接受索拉非尼治療的患者為18%[5]。
當(dāng)前的臨床數(shù)據(jù)顯示，在晚期肝癌中，納武利尤單抗注射液療效顯著持續(xù)，總生存獲益趨勢(shì)令人鼓舞，安全性也能得到保證。值得關(guān)注的三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)[5]：
1. 在此次研究中，中國(guó)人在內(nèi)的亞洲患者占到近50%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示療效和全球患者無(wú)差別；
2. 無(wú)論患者是否伴有丙肝/乙肝病毒感染均能從納武利尤單抗注射液中獲益；
3. 不同PD-L1表達(dá)狀態(tài)的患者都能從納武利尤單抗注射液中獲益。
在美國(guó)拿下肝癌適應(yīng)證之后，納武利尤單抗還在加拿大、中國(guó)臺(tái)灣、中國(guó)香港等國(guó)家和地區(qū)被批準(zhǔn)上市。迄今為止，納武利尤單抗仍是全球唯一一個(gè)拿下肝癌適應(yīng)證的PD-1抑制劑。
而在東亞人群中高發(fā)瘤種 —— 胃癌方面，納武利尤單抗也已斬獲了日本的“通行證”，被批準(zhǔn)用于化療后進(jìn)展的不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌?；谝豁?xiàng)入組人群來(lái)自日本、韓國(guó)及中國(guó)臺(tái)灣 的III期研究—— ATTRACTION-2（ONO-4538-12）結(jié)果[9]：
1. 在既往接受過(guò)2線或2線以上化療的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的亞洲患者當(dāng)中， 納武利尤單抗注射液?jiǎn)慰沟目陀^有效率(ORR)為11%，DOR為9.5個(gè)月；
2. 納武利尤單抗注射液組12個(gè)月總生存率顯著高于安慰劑組，兩組總生存率分別為26.2%和10.9%；患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了37%；
3. 納武利尤單抗注射液的3-4級(jí)不良反應(yīng)僅為10%；
4. 納武利尤單抗注射液組因治療相關(guān)不良事件所致的停藥率僅為3%；安慰劑組為2%。
基于越來(lái)越多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的結(jié)果，免疫腫瘤（I-O）藥物逐漸被證實(shí)有望為不同瘤種的癌癥患者打開(kāi)通往生命希望的大門。愿在不久的將來(lái)，“滾蛋吧，腫瘤君！”這一夢(mèng)想可以照進(jìn)現(xiàn)實(shí)，更多癌癥患者能自信從容地“與時(shí)光為伍”。
參考文獻(xiàn)
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5. 王黎君等. 1990年與2013年中國(guó)人群肝癌疾病負(fù)擔(dān)研究. 中華流行病學(xué)雜志 , 2016 , 37 (6) :758-762
6. 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部, 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）, 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2011, 16(10)
7. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. Lancet, 2017. Jun 24;389(10088):2492-2502
8. Anthony B. El-Khoueiry et al, ASCO-GI 2018, Abstract 475
9. Kang YK et al, Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471
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