轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明：解螺旋·臨床醫(yī)生科研成長(zhǎng)平臺(tái)
2018年 6月15日，歐狄沃（納武利尤單抗注射液，O藥）獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。
僅僅70多天后，也就是上個(gè)月28日，歐狄沃正式登陸中國(guó)市場(chǎng)，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的免疫腫瘤（I-O）治療藥物，同時(shí)是目前唯一用于肺癌治療的PD-1抑制劑，開(kāi)啟了國(guó)內(nèi)免疫腫瘤治療時(shí)代。我國(guó)腫瘤患者終于能夠享受世界醫(yī)學(xué)進(jìn)步的最新成果。
歐狄沃于2014年7月4日在日本獲批，是全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1抑制劑。2015年3月，歐狄沃在美國(guó)獲批用于肺癌治療，成為全球首個(gè)獲批非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥的PD-1抑制劑。
數(shù)據(jù)顯示，肺癌的發(fā)病率和死亡率一直高居所有癌癥之首，是中國(guó)公共衛(wèi)生領(lǐng)域刻不容緩的議題。由于肺癌早期癥狀較為隱匿，大多數(shù)患者在確診時(shí)已為晚期。近年來(lái)，盡管肺癌在治療手段上不斷推陳出新，但對(duì)于晚期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的患者而言，目前的治療仍以化療為主，總體預(yù)后較差，改善治療現(xiàn)狀、獲得長(zhǎng)期生存是晚期肺癌患者最迫切的需求。
免疫療法的出現(xiàn)，為這群患者帶來(lái)了希望的曙光。
作為一種創(chuàng)新的癌癥治療方案，免疫療法展示出令人振奮的臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間及生存質(zhì)量。與傳統(tǒng)的治療方式不同，免疫腫瘤治療并不直接攻擊癌細(xì)胞，而是通過(guò)激活人體自身免疫系統(tǒng)來(lái)抗擊腫瘤，在一些瘤種治療上已顯示出長(zhǎng)期生存獲益的特點(diǎn)，且安全性及耐受性良好，在國(guó)際上已成為腫瘤治療的主要手段之一。免疫檢查點(diǎn)抑制劑則是目前腫瘤免疫治療的主要研究方向，其中，最熱門的就屬PD-1/PD-L1抑制劑。
PD-1全名是程序性死亡分子1，英文名叫programmeddeath-1(PD-1),是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種負(fù)性共刺激分子。PD-L1是PD-1的配體，PD-1與PD-L1結(jié)合后可提供抑制性信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制T細(xì)胞的活化和增殖。
這就像是超級(jí)保鏢T細(xì)胞被攻陷：腫瘤細(xì)胞很聰明，知道只要拿下保鏢就可以大鬧天宮，可以通過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)超級(jí)保鏢T細(xì)胞的回應(yīng)將T細(xì)胞免疫應(yīng)答關(guān)閉從而逃避人體免疫系統(tǒng)。配體PD-L1可以在各種腫瘤組織中表達(dá)，在功能上來(lái)說(shuō)，PD-L1可以交聯(lián)PD-1受體，就能將T細(xì)胞五花大綁，抑制T細(xì)胞的活化或誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，T細(xì)胞作為身體的超級(jí)保鏢已經(jīng)被俘虜，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入身體猶入無(wú)人之境，開(kāi)始燒殺搶掠等大逆不道的行徑。
雙方打得難分難舍
然而，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了如何阻止腫瘤壞蛋對(duì)超級(jí)保鏢T細(xì)胞五花大綁，讓超級(jí)保鏢T細(xì)胞繼續(xù)攻擊腫瘤壞蛋。超級(jí)保鏢T細(xì)胞獲救，繼續(xù)發(fā)揮保衛(wèi)作用：科學(xué)家應(yīng)用PD-1及PD-L1阻斷性抗體，令腫瘤壞蛋對(duì)T細(xì)胞松綁，超級(jí)保鏢T細(xì)胞獲救，于是拿起武器對(duì)腫瘤壞蛋進(jìn)行反擊， 因此T細(xì)胞免疫應(yīng)答增強(qiáng)，人體這個(gè)“大國(guó)”便能“國(guó)泰民安”?？梢?jiàn)，通過(guò)拮抗PD-1/PD-L1通路可作為治療腫瘤的一種方法。
T細(xì)胞掏出了一把武器，贏了~
此外，由于大部分惡性腫瘤都需要抑制人體的免疫系統(tǒng)才能實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)、侵犯甚至轉(zhuǎn)移到其他器官的過(guò)程，所以都繞不開(kāi)PD-1/PD-L1這條通路。這就使PD-1抑制劑擁有治療多種類型腫瘤的潛力，成為了廣譜的抗癌藥。這也是為什么納武利尤單抗注射液的適應(yīng)癥橫跨肺癌（非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌）、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌在內(nèi)的9大瘤種，這在以前是難以想象的。
歐狄沃（納武利尤單抗注射液）在中國(guó)大陸的獲批是基于一項(xiàng)名為CheckMate-078 的關(guān)鍵、隨機(jī)III期臨床研究。這是第一個(gè)在中國(guó)啟動(dòng)的PD-1抑制劑的臨床研究，90%為中國(guó)患者，其主要終點(diǎn)為總生存期（OS）。該臨床試驗(yàn)首次證實(shí)了PD-1抑制劑在中國(guó)人群中的有效性和安全性均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。
該試驗(yàn)結(jié)果表明：
· 使用納武利尤單抗注射液的患者生存獲益顯著，與化療相比，納武利尤單抗注射液可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)32%；
· 無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)與否，所有鱗癌以及非鱗癌患者均能生存獲益；納武利尤單抗注射液的客觀緩解率（17%）是多西他賽組（4%）的四倍；
· 有效性及安全性與國(guó)際大型多中心III期臨床研究（CheckMate-017/057）結(jié)果一致，東西方人群無(wú)顯著差異；
· 在鱗癌和非鱗癌患者中，納武利尤單抗注射液都能大幅降低HR（風(fēng)險(xiǎn)比），鱗癌患者的獲益更加明顯。
除了有亮眼的臨床研究數(shù)據(jù)外，在非小細(xì)胞肺癌方面，納武利尤單抗注射液也是迄今為止，唯一公開(kāi)發(fā)布過(guò)最長(zhǎng)五年隨訪生存數(shù)據(jù)的PD-1抑制劑。研究結(jié)果表明，納武利尤單抗注射液治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者5年生存率達(dá)16%（CA209-003），而過(guò)往晚期NSCLC 患者5年生存率不足5%。
放眼全球，歐狄沃已在超過(guò)65個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲批，包括日本（2014.7）、美國(guó)（2014.12）、歐盟（2015.6）、中國(guó)（2018.6），是目前全球范圍內(nèi)，獲批適應(yīng)癥對(duì)多的PD-1抑制劑。
而在中國(guó)人群高發(fā)的肝癌及胃癌，納武利尤單抗注射液也交出了令人滿意的答卷。
在肝癌領(lǐng)域，由于大多數(shù)肝癌患者診斷時(shí)已至晚期，不適合進(jìn)行根治性手術(shù)。又或由于潛在的肝損傷和肝硬化，以及腫瘤對(duì)當(dāng)前化療制劑不敏感，致使術(shù)后短期預(yù)后效果不甚理想。
一項(xiàng)名為CheckMate-040的1/2期開(kāi)放、多中心、單臂研究的結(jié)果顯示：
· 未接受過(guò)索拉非尼治療的患者，使用納武利尤單抗注射液的一年生存率達(dá)到73%，接受過(guò)索拉非尼的患者一年總生存率則達(dá)到60%；
· 在長(zhǎng)期獲益方面，未接受過(guò)索拉非尼治療中位OS達(dá)到28.6個(gè)月，接受過(guò)索拉非尼治療中位OS為15.6個(gè)月，患者獲益顯著；
· 在接受過(guò)索拉非尼治療的患者當(dāng)中，療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定（SD）的患者，中位總生存達(dá)到了16.7個(gè)月；
· 在腫瘤緩解的患者（療效評(píng)價(jià)為完全緩解CR和部分緩解PR）中，緩解持續(xù)時(shí)間DOR也很長(zhǎng)，其中未接受過(guò)索拉非尼治療的患者DOR為17個(gè)月，接受過(guò)索拉非尼治療的患者DOR為16.6-19個(gè)月；
· 安全性方面，納武利尤單抗注射液治療晚期肝癌與其他腫瘤相似，目前未出現(xiàn)新的安全警示。在II期試驗(yàn)中，納武利尤單抗注射液組的3-4級(jí)不良反應(yīng)：未接受索拉非尼治療的患者為29%，既往接受索拉非尼治療的患者為18%。
據(jù)此，2017年9月，納武利尤單抗注射液通過(guò)快速通道，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于接受過(guò)索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。這是首個(gè)也是目前唯一在此適應(yīng)癥上獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，為接受過(guò)系統(tǒng)性治療的HCC患者提供了新的治療選擇。
而在胃癌領(lǐng)域，一項(xiàng)名為ATTRACTION-2（ONO-4538-12）的III期研究結(jié)果顯示：
· 與安慰劑相比，納武利尤單抗注射液使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了37%。此外，12個(gè)月總生存率（OS）納武利尤單抗注射液組為26.2%，安慰劑組為10.9%；
· 在既往接受過(guò)2線或2線以上化療的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的亞洲患者當(dāng)中，納武利尤單抗注射液?jiǎn)慰沟目陀^有效率(ORR)為11%，緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為9.5個(gè)月；
· 納武利尤單抗注射液組12個(gè)月總生存率顯著高于安慰劑組，兩組總生存率分別為26.2%和10.9%;患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了37%；
· 納武利尤單抗注射液的3-4級(jí)不良反應(yīng)僅為10%；
· 納武利尤單抗注射液組因治療相關(guān)不良事件所致的停藥率僅為3%；與安慰劑組的2%相似。
也正是基于該項(xiàng)臨床研究，在2017年9月，納武利尤單抗注射液在日本獲批用于治療不可切除晚期或復(fù)發(fā)性胃癌。除此之外，納武利尤單抗注射液目前還在瑞士、韓國(guó)、中國(guó)香港等國(guó)家和地區(qū)獲批了胃癌適應(yīng)癥。
為進(jìn)一步滿足中國(guó)高發(fā)腫瘤患者未盡的治療需求，百時(shí)美施貴寶目前在中國(guó)有26項(xiàng)已經(jīng)（正在）開(kāi)展的免疫腫瘤臨床研究，其中大多數(shù)為III期臨床研究，覆蓋了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多個(gè)瘤種。
相信在不久的將來(lái)，更多的中國(guó)腫瘤患者有望接受到免疫腫瘤治療這一國(guó)際先進(jìn)手段的治療，提升治療效果和生存獲益。
聯(lián)系客服
