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今天，我們請來了賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生寶哥為大家解答這些疑惑：

• PD-1、CAR-T、腫瘤疫苗，應(yīng)對不同癌癥到底怎么選擇？

• PD-1的聯(lián)合療法這么火，為什么很多組合在小鼠模型上面明明有效，到了臨床研究就不靠譜了？

• 目前有哪些前沿的實(shí)驗(yàn)手段可以幫助解決實(shí)驗(yàn)室模型和臨床研究的差異性問題？

很多人都了解，現(xiàn)在與T細(xì)胞相關(guān)的腫瘤療法非常的紅火。其實(shí)，不僅僅是在腫瘤免疫的部分，對于慢性感染和自身免疫疾病，T細(xì)胞相關(guān)的療法都是非常重要的臨床診療組成部分。

下圖總結(jié)了腫瘤免疫療法批準(zhǔn)的藥物及療法方案?？梢钥吹降氖?，幾乎所有療法都和T細(xì)胞直接相關(guān)。

然而，雖然免疫療法取得了重大的進(jìn)展，但是對于很多情況而言，絕大多數(shù)患者的長期臨床響應(yīng)并不盡如人意。以黑色素瘤為例，對于PD-1或者CTLA4或者聯(lián)合療法的長期響應(yīng)率僅有20-40%的情況。

成如上情況的原因有很多種。對于長期免疫響應(yīng)的實(shí)現(xiàn)來講，T細(xì)胞一側(cè)的異質(zhì)性和響應(yīng)強(qiáng)度，是一個(gè)重要的研究方向。

腫瘤中的T細(xì)胞具有極大的差異性，從而直接決定了對于不同免疫療法的反應(yīng)。所以在回答這個(gè)問題之前，我們需要對于T細(xì)胞的差異性做一個(gè)更進(jìn)一步的了解。T細(xì)胞的差異性體現(xiàn)為三點(diǎn)：

1. TCR組學(xué)（TCR Clonality）

2. 發(fā)育分化產(chǎn)生的差異（腫瘤抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)生分化，Lineage Plasticity）

3. 表達(dá)異質(zhì)性（包括RNA和蛋白水平，Expression Stochastic）

對于臨床而言，現(xiàn)在來看最關(guān)鍵的T細(xì)胞異質(zhì)性是TCR組學(xué)，它決定了很多臨床療法是否可以采用的，也決定了如何設(shè)計(jì)新的臨床方案的。TCR組學(xué)指的是T細(xì)胞發(fā)育成熟之后，每一個(gè)T細(xì)胞就至少有一種對應(yīng)識別的抗原。不同的T細(xì)胞帶有不同的T細(xì)胞受體（TCR），可以和不同抗原有不等結(jié)合強(qiáng)度。在腫瘤情況下，攻擊帶有不同表面抗原標(biāo)記的腫瘤，需要不同的TCR。

值得注意的區(qū)別是：現(xiàn)有的執(zhí)行的比較好的CAR-T或者TCR-T療法，以單獨(dú)的腫瘤抗原設(shè)計(jì)CAR/非常dominant腫瘤對應(yīng)TCR為主（TCR clonarity diversity低）；而對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Blockade) 療法而言，反而是腫瘤突變越多（TCR clonarity diversity高），療效響應(yīng)越高。

下圖列舉了截止今年為止和Anti-PD-1/L1聯(lián)合用藥療法trial的總圖?？梢钥吹?，目前相關(guān)的臨床試驗(yàn)有種太多太亂的趨勢，甚至導(dǎo)致患者都不夠用了！

除了像抗CTLA4這種早就做了的，和化療、放療這種常規(guī)的療法，很多“新方案”只是在一套實(shí)驗(yàn)室的系統(tǒng)上達(dá)成了和PD-1療法的加成效果，只使用的一部分結(jié)果就比較趕時(shí)髦的上了臨床。但這些實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)對于長期的T細(xì)胞改變并沒有進(jìn)行追蹤。

這樣就可能導(dǎo)致：比如說分子A發(fā)現(xiàn)和AntiPD-1聯(lián)合用可以在14-21天的小鼠腫瘤模型上效果很好，就開始嘗試臨床試驗(yàn)。但假設(shè)說有一個(gè)小鼠模型可以把這個(gè)腫瘤生長的時(shí)長擴(kuò)大到一百天，這個(gè)連用很可能造成更嚴(yán)重的免疫衰竭。這種情況下，臨床試驗(yàn)的結(jié)果不言而喻。

總的來說，單一的檢測指標(biāo)在短時(shí)間的動(dòng)物模型中難以全面反映T細(xì)胞的狀態(tài)。

為了解決這個(gè)問題，我們需要對于臨床試驗(yàn)的樣品進(jìn)行廣泛的多角度表型分析（profiling），然后將其對應(yīng)到同樣是廣泛的多角度的profiling的小鼠模型上，驗(yàn)證臨床的預(yù)后。以下簡單介紹幾種profiling的方法：

表達(dá)譜profiling

表達(dá)譜又可以通過蛋白和RNA兩方面來profiling。常規(guī)的多色流式細(xì)胞儀現(xiàn)在一般穩(wěn)定在10-15個(gè)表達(dá)分子。對于更高級的多色流式細(xì)胞儀，可以做到20-40個(gè)分子，到這個(gè)級別其實(shí)可以看成是小型的單細(xì)胞蛋白組了。逐漸流行起來的CyTOF對于一些重要問題也逐漸成為了一種常規(guī)的方案了，可以實(shí)現(xiàn)更多分子的檢測。

另一方面，群體級別的RNA-Seq測序已經(jīng)是非常常規(guī)的方案。由于去年10x Genomics機(jī)器的上市，使得單細(xì)胞臨床/基礎(chǔ)研究對應(yīng)的測序逐漸由發(fā)展起來的趨勢。

表觀組profiling

針對于T細(xì)胞常用的是ATAC-Seq測序和DNA甲基化相關(guān)測序。

針對于如何應(yīng)用不同的檢測方法，以下的總結(jié)可供大家參考：

綜上所述，臨床實(shí)驗(yàn)中檢測到的結(jié)果只會是T細(xì)胞在疾病過程中的某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)的狀態(tài)，不一定代表了長期預(yù)后。鑒于臨床實(shí)驗(yàn)這樣的局限性，如果我們想研究這個(gè)時(shí)間點(diǎn)的更多內(nèi)部信息，（比如：輔助指導(dǎo)長期預(yù)后反應(yīng)、判斷響應(yīng)的T細(xì)胞群等），就需要采用更多表型研究手段，結(jié)合對應(yīng)的小鼠進(jìn)行詳細(xì)的機(jī)理研究?？偨Y(jié)小鼠模型的結(jié)果返回到臨床實(shí)驗(yàn)，再進(jìn)一步優(yōu)化得到新的方案。

參考文獻(xiàn)：

J. Tang, A. Shalabi & V. M. Hubbard-Lucey 2018

James Larkin et al. 2015 

Ton N. Schumacher and Robert Schneiber, 2015