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作者：雷堅(jiān)
主治醫(yī)師、碩士
湖南省腫瘤醫(yī)院病理科
結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤(Nodular Lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma，NLPHL)是一種特殊類(lèi)型的B細(xì)胞淋巴瘤, 1998年WHO分類(lèi)正式將NLPHL獨(dú)立出來(lái)，并強(qiáng)調(diào)其在流行病學(xué)及生物學(xué)行為上與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(Classical Hodgkin lymphoma, CHL)有差異。NLPHL組織學(xué)特征是淋巴組織呈結(jié)節(jié)性或結(jié)節(jié)性與彌漫性混合增生，在大量非腫瘤性小淋巴細(xì)胞背景上散在分布腫瘤性的變異型R-S細(xì)胞，即L&H細(xì)胞或“爆米花細(xì)胞”。
流行病學(xué)與臨床特點(diǎn)：
NLPHL約占全部霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)的5%，男性多發(fā)，好發(fā)年齡為30～50歲。臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期孤立性淋巴結(jié)腫大，主要累及頸部、腋窩及腹股溝淋巴結(jié)，發(fā)生于縱膈、脾、骨髓等部位者少見(jiàn)。大部分患者就診時(shí)處于Ⅰ或Ⅱ期，表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)累及。
組織學(xué)特點(diǎn)：
低倍鏡下，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全或部分破壞，可見(jiàn)大小不一、境界不清的模糊結(jié)節(jié)，部分區(qū)域呈彌漫性增生。病變主要由大量小淋巴細(xì)胞、數(shù)量不等的組織細(xì)胞及散在分布其中的L&H細(xì)胞組成，缺乏漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞背景。L&H細(xì)胞體積大，約15～25μm，胞質(zhì)少到中等，淡染，胞核常重疊呈分葉狀或多核，染色質(zhì)空泡狀, 核膜清楚, 核仁小而清晰，貼核膜排列，少數(shù)有較大核仁。瘤細(xì)胞主要位于CD21陽(yáng)性的濾泡樹(shù)突網(wǎng)框架結(jié)構(gòu)內(nèi)。L&H細(xì)胞周?chē)３Ｓ蠧D3/CD57陽(yáng)性的T細(xì)胞呈花環(huán)狀圍繞。Reed-Sternberg(R-S)樣細(xì)胞少見(jiàn)。約20%的NLPHL在病變邊緣可見(jiàn)生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化(progressive transformation of germinal centers, PTGCs)。
圖1 低倍鏡下病變區(qū)可見(jiàn)模糊的結(jié)節(jié)形成。（2.5×10倍）
圖2 小淋巴細(xì)胞背景下散在分布具有核周空暈的大細(xì)胞（10×10倍）
圖3 高倍鏡下“爆米花”樣細(xì)胞或L&H細(xì)胞。（10×40倍）
圖4 “爆米花樣”細(xì)胞，核仁明顯、嗜酸。
（10×40倍）
免疫表型及分子遺傳學(xué)特征：
L&H細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)全B細(xì)胞抗原：CD20、CD79α、PAX-5、CD19、CD22等，同時(shí)表達(dá)CD45、BCL-6、BOB.1和OCT2，部分病例表達(dá)MUM-1和EMA；CD30、CD15、BCL-2和CD10染色通常陰性。背景中 CD20 陽(yáng)性細(xì)胞較多，呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀分布。CD3及CD45RO陽(yáng)性的T小淋巴細(xì)胞一般較少，呈灶狀或散在分布，少數(shù)病例T細(xì)胞較多，呈結(jié)節(jié)狀或彌漫分布?？梢?jiàn)CD3或CD57 陽(yáng)性的小淋巴細(xì)胞圍繞L&H 細(xì)胞呈花環(huán)狀排列，CD57陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量比TIA-1陽(yáng)性細(xì)胞多。CD21及CD35可顯示模糊結(jié)節(jié)內(nèi)濾泡樹(shù)突網(wǎng)狀細(xì)胞 (FDC)框架結(jié)構(gòu)，而彌漫區(qū)域缺乏FDC網(wǎng)框架結(jié)構(gòu)。組織細(xì)胞CD68、PGM1陽(yáng)性。EBV檢測(cè)：免疫組化染色示潛伏膜蛋白-1(LMP-1)陰性，原位雜交檢測(cè)EBER陰性。利用顯微切割技術(shù)分離并富集NLPHL中的L&H細(xì)胞可檢測(cè)出克隆性Ig基因重排。
圖5 CD20在L&H 細(xì)胞和背景小淋巴細(xì)胞中陽(yáng)性。（10×40倍）
圖6 CD45在L&H 細(xì)胞和背景小淋巴細(xì)胞中陽(yáng)性。（10×40倍）
圖7 L&H 細(xì)胞CD30陰性。（10×40倍）
圖8 L&H 細(xì)胞CD15陰性。（10×40倍）
圖9 L&H 細(xì)胞周?chē)鶦D3陽(yáng)性的T細(xì)胞呈花環(huán)狀圍繞。（10×40倍）
圖10 L&H 細(xì)胞周?chē)鶦D57陽(yáng)性的T細(xì)胞呈花環(huán)狀圍繞。（10×40倍）
圖11 CD21示不規(guī)則的濾泡樹(shù)突細(xì)胞網(wǎng)結(jié)構(gòu)。（5×10倍）
鑒別診斷：
NLPHL需要與含有大淋巴細(xì)胞的淋巴結(jié)病變鑒別，主要有以下幾個(gè)：
（1）富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(LRCHL)：常有診斷性的R-S細(xì)胞，背景中結(jié)節(jié)較少。免疫組織化學(xué)示腫瘤細(xì)胞表達(dá) CD30、CD15，不表達(dá)CD45，40%的病例異質(zhì)性表達(dá)CD20，不表達(dá)BOB.1和OCT2或只表達(dá)二者之一。背景細(xì)胞中 CD57陽(yáng)性的小淋巴細(xì)胞明顯少于NLPHL，而TIA-1陽(yáng)性細(xì)胞比NLPHL多見(jiàn)。部分病例EBV陽(yáng)性。
（2）富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤(THRLBCL) ：雖然目前NLPHL是否可轉(zhuǎn)化為T(mén)HRLBCL這一問(wèn)題仍有爭(zhēng)議，THRLBCL仍為發(fā)生于NLPHL之后最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，兩者在形態(tài)學(xué)、免疫表型上亦有很多重疊和相似之處。一般認(rèn)為T(mén)HRLBCL為淋巴細(xì)胞彌漫性增生，缺乏結(jié)節(jié)形成；大細(xì)胞BCL2的表達(dá)比NLPHL更常見(jiàn)，背景小淋巴細(xì)胞大多是CD3陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞，CD57陽(yáng)性小淋巴細(xì)胞較少，大細(xì)胞周?chē)恍纬蒚細(xì)胞花環(huán)，TIA-1陽(yáng)性小淋巴細(xì)胞多見(jiàn)；缺乏CD21陽(yáng)性的濾泡樹(shù)突細(xì)胞。
（3）生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化(PTGCs)：PTGCs是一種淋巴組織非特異性反應(yīng)性病變，與NLPHL可能存在一定的關(guān)系，其形態(tài)表現(xiàn)為生發(fā)中心顯著擴(kuò)大，含有大的中心母細(xì)胞和中心細(xì)胞，可見(jiàn)殘存“星空狀”的巨噬細(xì)胞，套區(qū)小淋巴細(xì)胞侵入生發(fā)中心，與NLPHL最根本的區(qū)別在于缺乏L&H 細(xì)胞。免疫組化示CD20陽(yáng)性的結(jié)節(jié)境界清楚，結(jié)節(jié)中CD3陽(yáng)性的細(xì)胞少，大細(xì)胞周?chē)鷽](méi)有CD3或CD57 陽(yáng)性的小淋巴細(xì)胞圍繞。而NLPHL結(jié)節(jié)內(nèi)小淋巴細(xì)胞背景中散在L&H 細(xì)胞，不見(jiàn)中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞。CD20陽(yáng)性的結(jié)節(jié)呈斑駁狀，境界欠清。
（4）濾泡性淋巴瘤(FL)：大多以淋巴濾泡增生為主，濾泡大小差異不明顯，腫瘤細(xì)胞由中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞構(gòu)成，不見(jiàn)L&H細(xì)胞。瘤細(xì)胞常累及淋巴結(jié)被膜外。免疫組化示BCL-2、CD10和CD20結(jié)節(jié)內(nèi)外細(xì)胞均彌漫陽(yáng)性，而L&H細(xì)胞不表達(dá)BCL-2、CD10，CD20僅在部分小淋巴細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。遺傳學(xué)方面，75%~90%的FL存在t（14；18）易位。
（5）傳染性單核細(xì)胞增多癥：淋巴結(jié)內(nèi)免疫母細(xì)胞樣大細(xì)胞明顯增生，可出現(xiàn)R-S樣細(xì)胞，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)紊亂但淋巴竇可見(jiàn)。臨床常有發(fā)熱、咽痛，肝、脾及全身淋巴結(jié)腫大等急性癥狀。EBV檢測(cè)常陽(yáng)性。
（6）霍奇金淋巴瘤樣間變性大細(xì)胞淋巴瘤：其內(nèi)可見(jiàn)陷窩樣細(xì)胞，R-S樣細(xì)胞及多形性大細(xì)胞，并見(jiàn)花環(huán)狀、馬蹄形、胚胎樣或腎形核的特征性細(xì)胞（hallmark cell）。腫瘤細(xì)胞CD30 彌漫一致強(qiáng)陽(yáng)性，大部分病例ALK陽(yáng)性。大部分表達(dá)T細(xì)胞及細(xì)胞毒相關(guān)抗原，CD20、PAX5、BCL-6、CD15、BCL-2、OCT2 和 BOB.1等均陰性。TCR基因重排陽(yáng)性。
治療及預(yù)后：
NLPHL是一種惰性淋巴瘤, 發(fā)展緩慢, 對(duì)治療反應(yīng)較好。Ⅰ/Ⅱ期病人預(yù)后好，局部切除后可不需進(jìn)一步治療。雖容易復(fù)發(fā)，但即使復(fù)發(fā)仍有較長(zhǎng)的生存期。約3%～5%的病人可發(fā)展為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。
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