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丙型肝炎（丙肝）的治療經(jīng)歷了干擾素為基礎的治療和小分子直接抗病毒藥物（DAAs）治療時代，與干擾素為基礎的治療相比，DAAs治療的療程縮短、療效更高、用藥方便、副作用少、適用患者廣泛等等。2014年以后，全球最先進的HCV治療方案已經(jīng)為全口服DAAs方案，已經(jīng)上市的大部分DAAs方案對于初治、非肝硬化的慢性丙肝患者SVR均接近100%，丙肝治療的重點和難點人群為DAAs經(jīng)治患者，HCV與HBV或HIV共感染、失代償期肝硬化、肝癌患者，合并嚴重腎病、心臟疾患等。本文概述了HCV與HBV（HCV/HBV）共感染的相關(guān)問題。

一、HCV/HBV共感染患者的特點

HBV和HCV的傳播途徑相同，均為血液、體液、母嬰傳播，患者可以同時或相繼感染兩種病毒，簡稱為HCV／HBV共感染。估計全球HCV／HBV共感染人群約為350萬～700萬，中國約占90萬。

動物模型及體外實驗證明HCV對HBV的病毒復制和HBsAg表達有抑制作用，大多數(shù)共感染患者血清病毒檢查以HCV為主，即HCV RNA復制活躍，而HBV DNA呈低水平復制或非復制狀態(tài)。

從臨床表現(xiàn)來看，共感染患者的肝硬化及肝癌的發(fā)生風險要高于單獨HBV或HCV感染，因此，需要重視并積極治療。如果患者抗-HCV、HCV RNA陽性，需要積極抗HCV治療。

HBV共感染存在三種情況。①活動性或非活動性HBV感染：HBsAg陽性，HBV DNA陽性或陰性；②隱匿性HBV感染：HBsAg陰性，HBV DNA陽性；③HBV既往感染：HBsAg陰性，HBV DNA陰性，抗-HBc陽性伴或不伴抗-HBs陽性。按照慢性乙肝治療指南，除第一種情況下HBV DNA載量較高并且ALT大于正常上限2倍以上或者肝臟炎癥或纖維化達到中級以上水平需要抗HBV治療外，其他情況無需進行抗HBV治療。以往的研究表明，HCV/HBV共感染和單獨HCV感染患者，對于傳統(tǒng)的干擾素為基礎的方案和DAAs方案的持續(xù)病毒學應答率（SVR）無明顯差異。

二、丙肝抗病毒治療時HBV再激活的問題

HBV再激活在化療、免疫抑制劑治療中是比較多見的，其特點是既往有HBV感染的患者，其HBV的感染狀態(tài)可以是不活躍的、隱匿的甚至只是既往感染，在接受化療或免疫抑制劑治療的過程中由于免疫重建使得HBV DNA從陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃?，或者HBV DNA病毒載量較治療前明顯升高，可以伴有肝炎發(fā)作。因此，在各種慢性乙肝指南中對于HBV的再激活均有明確的預防和治療建議。

在應用干擾素利巴韋林治療慢性丙肝時，HBV再激活的報道并不少見，但幾乎不伴肝功能異常。但在DAAs治療過程中，很快就出現(xiàn)了DAAs治療過程中及停藥后，HBV再激活伴有肝炎發(fā)作，甚至肝功能失代償、患者死亡及肝移植的個案報告，2016年美國FDA收集到24例DAAs治療HCV感染導致HBV再激活的病例報告，這些病例基線時HBV的血清學狀態(tài)包括HBsAg陽性、HBV隱匿性感染及HBV既往感染。因此，F(xiàn)DA對已上市的DAAs藥物提出黑框警告：所有需要接受DAAs治療的HCV感染者需要篩查是否伴有HBV感染，注意防治HBV再激活的發(fā)生。

Wang等總結(jié)了北京302醫(yī)院與香港天下仁心合作治療的327例接受DAAs治療的慢性丙肝患者中，10例HBsAg陽性的HBV共感染患者有3例出現(xiàn)肝炎發(fā)作，HBV DNA較治療前明顯升高，經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療，均取得較好療效。而在HBsAg陰性患者中，均無HBV再激活現(xiàn)象。Liu等報告臺灣111例HCV/HBV共感染的患者，HBsAg均為陽性，經(jīng)過DAAs治療后70例（63%）出現(xiàn)HBV再激活，5例ALT升高，2例給予恩替卡韋抗病毒治療。以上兩個隊列研究說明，中國大陸及臺灣地區(qū)的HBsAg陽性HCV/HBV共感染患者，DAAs導致HBV再激活的發(fā)生率分別是30%和63%，肝功能異常率分別為30%和5%，酌情給予恩替卡韋治療，預后良好。

三、干擾素和DAAs引起HBV再激活的異同

Chen等的薈萃分析顯示，干擾素和DAAs治療導致HBV再激活發(fā)生率相當，分別為14.5%和12.2%，HCV/HBV共感染以及HBV再激活不影響慢丙肝的SVR（P=0.27），由于HBV再激活導致肝炎發(fā)生率分別是0和12.2%，這可以解釋DAAs上市后HBV再激活問題引起肝病學界普遍重視的原因。但臺灣學者Liu等的報告提示HBsAg陽性的HCV/HBV共感染患者經(jīng)DAAs治療時HBV再激活率可以很高，僅少數(shù)患者需要抗病毒治療，所有患者均預后良好。兩種治療方案在HBV再激活的發(fā)生時間分別是42周和8周，也就是說，DAAs治療后HCV RNA載量快速降低，HBV再激活發(fā)生的時間更早。另外，不同的研究也顯示，已經(jīng)上市的DAAs藥物都有可能導致HBV再激活的發(fā)生，并且與HCV基因型無關(guān)。

四、對HCV/HBV共感染患者HBV再激活的預防和治療

對于HCV/HBV共感染患者HBV再激活的問題已經(jīng)得到肝病專家的充分重視，在中國、亞太、歐洲、美國肝病學會發(fā)布的丙型肝炎治療指南中都有相關(guān)問題的處理意見。2018年歐洲肝臟研究學會最新更新的丙型肝炎治療指南指出，HCV/HBV共感染的患者，對HCV的抗病毒治療方案同HCV單獨感染的患者（B1）；如果HBV感染具有抗病毒治療指征，應該給予核苷（酸）類似物抗病毒治療（A1）；HBsAg陽性的患者，應該給予核苷（酸）類似物抗HBV治療至少維持至DAAs停藥后12周，并每月進行監(jiān)查（B1）；HBsAg陰性、抗-HBc陽性的患者，應在DAAs治療過程中和停藥后12周內(nèi)，每月檢查血清ALT，如ALT出現(xiàn)異常，需檢查HBsAg和HBV DNA，出現(xiàn)陽性應該給予核苷（酸）類似物抗HBV治療（B1）。

因此，對于慢性HCV／HBV共感染的患者，必須積極篩查、正確評估病情、合理制定抗病毒治療方案，保證患者得到妥善處理。