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【摘要】為了規(guī)范和更新丙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療，實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生威脅”目標(biāo)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2019年組織國內(nèi)有關(guān)專家，以國內(nèi)外丙型肝炎病毒感染的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展為依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)階段我國的實(shí)際情況，更新形成了《丙型肝炎防治指南（2019年版）》，為丙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療提供重要依據(jù)。

 【關(guān)鍵詞】肝炎，丙型；治療；預(yù)防；指南

一、術(shù)語

二、流行病學(xué)和預(yù)防

丙型肝炎呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。據(jù)WHO估計(jì)，2015年全球7 100萬人有慢性HCV感染，39.9萬人死于HCV感染引起的肝硬化或肝細(xì)胞癌（HCC）^[5]。

2006年，我國結(jié)合全國乙型肝炎（乙肝）血清流行病學(xué)調(diào)查，對剩余的血清標(biāo)本檢測了抗-HCV抗體，我國1~59歲人群抗-HCV陽性率為0.43%，在全球范圍內(nèi)屬HCV低流行地區(qū)，由此推算，我國一般人群HCV感染者約560萬，如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，共計(jì)約1 000萬例。全國各地抗-HCV陽性率有一定差異，以長江為界，北方（0.53%）高于南方（0.29%）?？?HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，1~4歲組為0.09%，50~59歲組上升至0.77%。男女間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^[6]。薈萃分析顯示^[7]，全國一般人群抗-HCV陽性率為0.60% (0.40%~0.79%)；兒童抗-HCV陽性率為0.09%~0.26%；孕產(chǎn)婦抗-HCV陽性率為0.08%~0.50%；吸毒人群（包括社區(qū)或公共場所的毒品吸食者、靜脈藥癮者、自愿或強(qiáng)制接受戒毒或美沙酮治療人群）抗-HCV陽性率為48.67%（45.44%~51.89%）；血液透析人群抗-HCV陽性率為6.59%；男男同性戀（MSM）人群抗-HCV血清陽性率約為0.84%。

HCV 1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主，其次為2型和3型，基因4型和5型非常少見，6型相對較少。在西部和南部地區(qū)，基因1型比例低于全國平均比例，西部基因2型和3型比例高于全國平均比例，南部（包括中國香港和中國澳門地區(qū)）和西部地區(qū)，基因3型和6型比例高于全國平均比例，特別是在重慶、貴州、四川和云南，基因3型比例超過5%，在基因3型中，基因3b亞型流行率超過基因3a型。混合基因型少見（約2.1%），多為基因1型混合2型。我國HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860 CC型為主（84.1%），而該基因型對PegIFNα聯(lián)合RBV抗病毒治療應(yīng)答較好^[8-9]。

HCV主要經(jīng)血液傳播，途徑包括：（1）經(jīng)輸血和血制品、單采血漿回輸血細(xì)胞傳播。我國自1993年對獻(xiàn)血員篩查抗-HCV，2015年開始對抗-HCV陰性獻(xiàn)血員篩查HCV RNA，經(jīng)輸血和血制品傳播已很少發(fā)生。但是，目前就診的患者中，大多有1993年以前接受輸血或單采血漿回輸血細(xì)胞的歷史；（2）經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。包括使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等。共用剃須刀、共用牙刷、紋身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。靜脈藥癮者共用注射器和不安全注射是目前新發(fā)感染最主要的傳播方式。

與HCV感染者性接觸和有多個(gè)性伴侶者，感染HCV的危險(xiǎn)性較高。同時(shí)伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人類免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危險(xiǎn)性更高?？?HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性約2%，若母親在分娩時(shí)HCV RNA陽性，則傳播的危險(xiǎn)性可高達(dá)4%~7%；合并HIV感染時(shí)，傳播的危險(xiǎn)性增至20%。HCV高載量可能增加傳播的危險(xiǎn)性。擁抱、打噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。

發(fā)生HCV意外暴露后，需要立即清洗消毒，并檢測外周血抗-HCV和HCV RNA，如果均為陰性，則在1周后和2周后再次檢測HCV RNA，如果HCV RNA仍然為陰性，基本可以排除感染；如果1周或2周后HCV RNA陽轉(zhuǎn)，可以再過12周觀察是否可以發(fā)生HCV自發(fā)清除，如果不能自發(fā)清除，HCV RNA仍然陽性，則可啟動(dòng)抗病毒治療^[10]。

根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《丙型肝炎篩查及管理》，對丙型肝炎高危人群進(jìn)行篩查及管理。醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和體檢機(jī)構(gòu)可在體檢人員知情同意的前提下，將丙型肝炎檢測納入健康體檢范疇。對靜脈藥癮者進(jìn)行心理咨詢和安全教育，勸其戒毒。對育齡期備孕婦女進(jìn)行抗-HCV篩查，如抗-HCV陽性，則應(yīng)檢測HCV RNA，如果HCV RNA陽性，應(yīng)盡快治愈后再考慮懷孕。如妊娠期間發(fā)現(xiàn)丙型肝炎，可以考慮繼續(xù)妊娠，分娩并停止哺乳后再進(jìn)行丙型肝炎的抗病毒治療。

嚴(yán)格執(zhí)行《中華人民共和國獻(xiàn)血法》，推行無償獻(xiàn)血。 通過檢測血清抗-HCV和HCV RNA，嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員。

推行安全注射和標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，嚴(yán)格執(zhí)行《醫(yī)院感染控制規(guī)范》和《消毒技術(shù)規(guī)范》，加強(qiáng)各級(jí)各類醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)醫(yī)院感染控制管理，要大力加強(qiáng)開展血液透析、口腔診療及有創(chuàng)和侵入性診療等服務(wù)項(xiàng)目重點(diǎn)科室的醫(yī)院感染控制管理。醫(yī)療機(jī)構(gòu)要落實(shí)手術(shù)、住院、血液透析、侵入性診療等患者的丙型肝炎檢查規(guī)定，為易感人群和肝臟生化學(xué)檢測不明原因異常者提供檢查服務(wù)，醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時(shí)應(yīng)戴手套。嚴(yán)格消毒透析設(shè)備、腸鏡、胃鏡、手術(shù)器械、牙科器械等醫(yī)療器械，嚴(yán)格規(guī)范注射、靜脈輸液、侵入性診斷治療等醫(yī)療行為，使用自毀型注射器等安全注射器具。加強(qiáng)紋身、紋眉、修腳等行業(yè)使用的紋身（眉）針具、修腳工具和用品衛(wèi)生消毒管理。  

對男男同性和有多個(gè)性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理。建議HCV感染者使用安全套。對青少年應(yīng)進(jìn)行正確的性教育。

對HCV RNA陽性的孕婦，應(yīng)避免延遲破膜，盡量縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，避免羊膜腔穿刺，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

只要診斷為HCV感染，不論疾病分期如何，符合抗病毒治療指征的感染者均應(yīng)該治療。治療所有HCV感染者可適度降低傳播風(fēng)險(xiǎn)。不共用剃須刀及牙具等。

推薦意見1：HCV感染篩查方案應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)?/strong>HCV感染的流行病學(xué)情況制訂，最好納入國家防控計(jì)劃中。可以根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《丙型肝炎篩查及管理》對丙型肝炎高危人群進(jìn)行篩查及管理（B1）。

三、病原學(xué)

HCV屬于黃病毒科 （Flaviviridae） 肝炎病毒屬（Hepacivirus genus），其基因組為單股正鏈RNA，由約9.6×10³核苷酸組成。HCV基因組含有一個(gè)開放讀框（ORF），編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)（NS） 蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B），NS3/4A、NS5A和NS5B是目前DAAs的主要靶位。HCV基因易變異，目前可至少分為6個(gè)基因型及多個(gè)亞型^[11]，按照國際通行的方法，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型（如1a、2b、3c等）。因?yàn)镠CV易變異，感染宿主后，經(jīng)一定時(shí)期，HCV感染者體內(nèi)的HCV變異株類型會(huì)發(fā)生變化，在NS3/4A、NS5A和NS5B的DAAs靶點(diǎn)都可能出現(xiàn)替代突變，并可能影響DAAs治療的敏感性，并可能與治療失敗有關(guān)，稱之為RASs ^[12-13]。HCV對一般化學(xué)消毒劑敏感，甲醛熏蒸等均可滅活HCV；100℃ 5 min或60℃ 10 h、高壓蒸汽等物理方法也可滅活HCV。

四、自然史

暴露于HCV后1~3 周，在外周血可檢測到 HCV RNA^[14]。急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，僅50%~70%抗-HCV陽性，3個(gè)月后約90%患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)。大約最高45%的急性HCV感染者可自發(fā)清除病毒，多數(shù)發(fā)生于出現(xiàn)癥狀后的12周內(nèi)^[15]。病毒血癥持續(xù)6個(gè)月仍未清除者為慢性HCV感染，丙型肝炎慢性化率為55%~85%。病毒清除后，抗-HCV仍可陽性。

HCV感染進(jìn)展多緩慢，感染后20年，肝硬化發(fā)生率兒童和年輕女性為2%~4%^[16]，中年因輸血感染者為18%~30%^[17]，單采血漿回輸血細(xì)胞感染者約1.4%~10.0%^[18]，一般人群為5%~15%^[17]。感染HCV時(shí)年齡＞40歲、男性、合并糖尿病、嗜酒（50 g/d酒精以上）、合并感染HBV、合并感染HIV并導(dǎo)致免疫功能低下者可加速疾病進(jìn)展^[19-20]。HCV相關(guān)HCC發(fā)生率在感染30年后為1%~3%，主要見于進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化患者，一旦發(fā)展成為肝硬化，HCC的年發(fā)生率為2%~4%^[21]。上述促進(jìn)丙型肝炎疾病進(jìn)展的因素均可促進(jìn) HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者HCC的發(fā)生率相對較高。

肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C）患者的主要死因。肝硬化失代償年發(fā)生率為3%~4%。一旦發(fā)生肝硬化，10年生存率約為80% ，如出現(xiàn)失代償，10年的生存率僅為25%。HCC在診斷后的第1年，死亡的可能性為33%^[22]。

五、實(shí)驗(yàn)室檢查

HCV RNA定量檢測應(yīng)當(dāng)采用基于PCR擴(kuò)增、靈敏度、特異性和精確度高并且線性廣的方法，其檢測結(jié)果采用IU/mL表示。HCV RNA 定量檢測適用于HCV現(xiàn)癥感染的確認(rèn)、抗病毒治療前基線病毒載量分析，以及治療結(jié)束后的應(yīng)答評估。

采用基因型特異性DAAs方案治療的感染者，需要先檢測基因型。在DAAs時(shí)代，優(yōu)先考慮可檢測出多種基因型和基因亞型并同時(shí)可獲得RASs結(jié)果的方法，如Sanger測序法。

目前檢測RASs的方法包括：PCR產(chǎn)物直接測序法和新一代深度測序方法，PCR產(chǎn)物直接測序法即可滿足臨床上DAAs方案選擇的需求。

六、肝纖維化的無創(chuàng)診斷

目前常用的方法包括血清學(xué)和瞬時(shí)彈性成像兩大類。血清學(xué)方法通常是指包括多種臨床指標(biāo)的模型。其中APRI和FIB-4簡單易行，但敏感度和特異性不高^[24]。

為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和血小板（PLT）比率指數(shù)（Aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI），可用于肝硬化的評估^[25]。成人中APRI評分>2，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI = AST(/ULN) ÷ PLT(×10⁹/L)×100。

基于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、AST、PLT和患者年齡的FIB-4 指數(shù)可用于顯著肝纖維化（相當(dāng)于Metavir≥ F2）的診斷。成人中FIB-4 指數(shù) > 3.25，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生顯著肝纖維化。FIB-4 = [年齡(歲) ×AST(U/L)] ÷ [PLT(×10⁹/L) ×ALT(U/L)的平方根]。

TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、重復(fù)性好，能夠較準(zhǔn)確地識(shí)別輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積及脂肪變等多種因素影響。肝硬度測定值（LSM）≥14.6 kPa診斷為肝硬化，LSM < 9.3 kPa 可排除肝硬化；LSM≥9.3 kPa可診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM < 7.3 kPa排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM≥7.3 kPa可診斷顯著肝纖維化^[26]。TE對CHC肝纖維化分期的診斷較為可靠，對肝硬化的診斷更準(zhǔn)確。已有較多的研究報(bào)道TE和血清學(xué)標(biāo)志物用于診斷HCV和HIV/HCV合并感染者的顯著肝纖維化/肝硬化，可幫助篩選出需優(yōu)先治療的患者。兩者聯(lián)合檢測可以提高診斷準(zhǔn)確性^[24]。

其他還有聲輻射力脈沖成像/點(diǎn)的剪切波彈性成像（ARFI/pSWE）和二維剪切波彈性成像（2D-SWE），似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺點(diǎn)，可作為替代方法，但是，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未很好建立^[24]。核磁下彈性成像（MRE）昂貴、耗時(shí)，目前更適合于研究^[24]。

推薦意見2：如果抗-HCV陽性，應(yīng)進(jìn)一步檢測血清或血漿HCV RNA或HCV核心抗原（HCV RNA檢測不可及時(shí)），以明確是否為現(xiàn)癥感染。懷疑HCV急性感染時(shí)，即使抗-HCV陰性，也需要檢測HCV RNA（A1）。

推薦意見3：可以采用APRI評分或FIB-4 指數(shù)等血清學(xué)和/或TE等無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在肝硬化或纖維化。目前的無創(chuàng)方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于肝纖維化。這些無創(chuàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可以提高肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時(shí)，建議進(jìn)行肝活檢明確診斷（A1）。

七、影像學(xué)診斷

目前常用的影像學(xué)診斷方法包括腹部超聲（US）檢查、電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）和核磁共振成像（MRI或MR）等，主要目的是監(jiān)測慢性HCV感染肝硬化疾病進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測和診斷HCC。

操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價(jià)廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制。

目前是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描對于HCC的診斷具有高靈敏度和特異性。

無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描及特殊增強(qiáng)劑顯像對鑒別良性和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT^[27]。

八、病理學(xué)診斷

肝組織活檢對丙型肝炎的診斷、炎癥活動(dòng)度和纖維化分期評價(jià)、療效和預(yù)后判斷等方面至關(guān)重要。丙型肝炎的肝臟組織病理學(xué)與其他病毒性肝炎相似，可有小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎癥等多種病變。其病理學(xué)特征包括：肝竇內(nèi)可見單個(gè)核細(xì)胞串珠樣浸潤；匯管區(qū)可見淋巴細(xì)胞聚集性浸潤，甚至淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)形成；可見小膽管損傷，甚至小膽管結(jié)構(gòu)破壞，CK19或CK7免疫組化染色有助于鑒別；可見肝細(xì)胞大小泡混合或大泡性脂變，區(qū)帶分布不明顯，基因3型、1型和4型較易見，肝活檢組織學(xué)評價(jià)建議采用Metavir或Ishak評分系統(tǒng)。急性丙型肝炎無肝纖維化，肝細(xì)胞脂變較輕或無，一般無界面炎（舊稱碎屑樣壞死），臨床上除非與其他肝病相鑒別，通常不行肝活檢。

九、臨床診斷

有明確的就診前6個(gè)月以內(nèi)的流行病學(xué)史，如輸血史、應(yīng)用血液制品史、不安全注射、紋身等其他明確的血液暴露史。  

   可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。多數(shù)患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。

ALT可呈輕度和中度升高，也可在正常范圍之內(nèi)，有明確的6個(gè)月以內(nèi)抗-HCV和/或HCV RNA檢測陽性的結(jié)果。HCV RNA部分可在ALT恢復(fù)正常前陰轉(zhuǎn)，但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。 

有上述1+2+3或2+3者可診斷。

HCV感染超過6個(gè)月，或有6月以前的流行病學(xué)史，或感染日期不明?？?HCV及HCV RNA陽性，肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎?；蚋鶕?jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。

肝活檢病理學(xué)診斷可以判定肝臟炎癥分級(jí)和纖維化分期。HCV單獨(dú)感染極少引起重型肝炎肝衰竭，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時(shí)，可發(fā)展為重型肝炎肝衰竭。

肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機(jī)體異常免疫應(yīng)答所致，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

十、治療目標(biāo)和治療終點(diǎn)

抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害和肝外表現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或HCC，改善患者的長期生存率，提高患者的生活質(zhì)量，預(yù)防HCV傳播^{[24, 28]}。其中進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生，可降低但不能完全避免HCC的發(fā)生，需長期監(jiān)測HCC的發(fā)生情況；Child Pugh評分A和B級(jí)的肝硬化患者HCV的清除有可能延緩或降低肝移植的需求，對該部分患者中長期生存率的影響需進(jìn)一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率^[25]。治療終點(diǎn)定義為抗病毒治療結(jié)束后12或24周，采用敏感檢測方法（檢測下限≤15 IU/mL）檢測血清或血漿HCV RNA檢測不到（SVR12或24）。

十一、抗病毒治療的適應(yīng)證

所有HCV RNA陽性的患者，不論是否有肝硬化、合并慢性腎臟疾病、或者肝外表現(xiàn)，均應(yīng)接受抗病毒治療。但在醫(yī)療資源有限的情況下，應(yīng)在考慮患者意愿、患者病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，讓這部分患者盡可能得到治療。進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化，顯著肝外表現(xiàn)（例如HCV相關(guān)混合冷球蛋白血癥血管炎、HCV免疫復(fù)合物相關(guān)腎病、非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤等），肝移植后HCV復(fù)發(fā)，合并加速肝病進(jìn)展的疾?。ㄆ渌麑?shí)質(zhì)器官或干細(xì)胞移植術(shù)后、HBV/HCV共感染、HIV/HCV共感染、糖尿病等），傳播HCV高風(fēng)險(xiǎn)的患者（靜脈藥癮者、男男同性戀、有生育愿望的育齡期女性、血液透析患者、囚犯等）需立即進(jìn)行治療。

育齡期女性在DAAs治療前先篩查是否已經(jīng)妊娠，已經(jīng)妊娠者，可在分娩后哺乳期結(jié)束后給予抗病毒治療。如果妊娠試驗(yàn)排除妊娠，則應(yīng)告知，避免在服用DAAs期間妊娠^[29]。

推薦意見4：所有HCV RNA陽性的患者，只要有治療意愿，均應(yīng)接受抗病毒治療?？共《局委熃K點(diǎn)為治療結(jié)束后12或24周，采用敏感檢測方法（檢測下限≤15 IU/mL）檢測血清或血漿HCV RNA檢測不到（SVR12或24）（A1）。

推薦意見5：育齡期女性在DAAs治療前先篩查是否已經(jīng)妊娠，已經(jīng)妊娠者，可在分娩后哺乳期結(jié)束后給予抗病毒治療。如果妊娠試驗(yàn)排除妊娠，則應(yīng)告知，避免在服用DAAs期間妊娠（B1）。

十二、治療前的評估

十三、DAAs藥物

國際上已經(jīng)獲批的DAAs中，大部分已經(jīng)在我國獲得批準(zhǔn)。有部分DAAs已經(jīng)進(jìn)入快速審批通道，即將獲得批準(zhǔn)。國產(chǎn)DAAs部分已經(jīng)進(jìn)入核查階段，近期將獲得批準(zhǔn)，還有部分在臨床試驗(yàn)階段。表2匯總了DAAs的情況。

十四、泛基因型方案

每片復(fù)合片劑含索磷布韋400 mg及維帕他韋100 mg，1片/次，1次/d，治療基因1~6型初治或者PRS經(jīng)治患者，無肝硬化或代償期肝硬化療程12周，針對基因3型代償期肝硬化或者3b型患者可以考慮增加RBV，失代償期肝硬化患者聯(lián)合RBV療程12周。含NS5A抑制劑的DAAs經(jīng)治患者，如果選擇該方案，需要聯(lián)合RBV療程24周。

在III期臨床試驗(yàn)中，索磷布韋/維帕他韋治療12周，在基因1型（纖維化F0~4，基因1a型為主）、2型（纖維化F0~4）、3型（纖維化F0~3）、4型（纖維化F0~4）、5型（纖維化F0~3）和6型（纖維化F0~4）的SVR12 分別為99%、100%、97%、100%、97%和100%；索磷布韋/維帕他韋治療12周，在基因3型（纖維化F4）和基因5型（纖維化F4）的患者中SVR12 分別為91%和100%；索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合RBV治療12周，在失代償肝硬化基因1a型、1b型、2型、3型和4型患者中的SVR分別為94%、100%、100%、85%和100%^[30]。

以我國人群為主的亞洲研究顯示，索磷布韋/維帕他韋治療12周，基因1a型、1b型、2型、3a型、3b型和6型患者的SVR12 分別為100%、100%、100%、95%、76%和99% ^[1]。有限數(shù)據(jù)顯示，12周索磷布韋/維帕他韋對于我國基因3b型無肝硬化患者的SVR為96%，肝硬化患者的SVR為50%，因此，在基因3b亞型流行率超過5%的地區(qū)，需要分辨出基因3b亞型。基因3b型肝硬化患者如使用此方案，建議加用RBV12周。

對于接受12周索磷布韋/維帕他韋治療的患者，因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.2%，出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良事件的患者比例為3.2%，其中失代償期肝硬化人群中為18%。臨床研究中，頭痛、疲勞和惡心是在接受12周索磷布韋/維帕他韋治療的患者中報(bào)道的最常見（發(fā)生率≥10%）的治療引起的不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰劑治療的患者與接受索磷布韋/維帕他韋治療的患者中的報(bào)告頻率相似^[1]。

每片復(fù)合片劑含格卡瑞韋100 mg/哌侖他韋40 mg，3片/次，1次/d，治療基因1~6型，初治無肝硬化患者，以及非基因3型代償期肝硬化患者，療程8周；初治基因3型代償期肝硬化患者療程12周。PRS經(jīng)治患者，非基因3型無肝硬化患者8周，代償期肝硬化患者12周?；?型PRS經(jīng)治患者療程16周。不含NS5A抑制劑但是含蛋白酶抑制劑（PI）的DAAs經(jīng)治基因1型患者療程12周，含NS5A抑制劑不含PI的DAAs經(jīng)治基因1型患者，療程16周。既往NS5A抑制劑聯(lián)合PI治療失敗的患者，以及DAAs治療失敗的基因3型患者不建議使用該方案。該方案禁用于肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償史的患者。

在III期臨床試驗(yàn)中，格卡瑞韋/哌侖他韋8周，在基因1型（纖維化F0~3，基因1a型為主）、2型（纖維化F0~3）、3型（纖維化F0~3）、4型（纖維化F0~3）、5型（纖維化F0~3）和6型（纖維化F0~3）的SVR12分別為99.8%、99%、97%、100%、100%和100%；格卡瑞韋/哌侖他韋12周，在基因1型（纖維化F4）、2型（纖維化F4）、4型（纖維化F4）、5型（纖維化F4）和6型（纖維化F4）的SVR為99%、100%、100%、100%和100%；格卡瑞韋/哌侖他韋16周，在基因3型（纖維化F4）的SVR12為96%^[31]。

格卡瑞韋/哌侖他韋針對基因3型患者初治非肝硬化療程為8周，初治代償期肝硬化療程需12周；經(jīng)治患者伴或不伴肝硬化，需要延長療程至16周。因此，在基因3型流行率超過5%的地區(qū)，需要分辨出基因3型。

對于接受格卡瑞韋/哌侖他韋治療的患者，因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.1%，在肝或腎移植患者中出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良事件的患者比例為2%。在臨床研究中，頭痛和疲乏是在接受格卡瑞韋/哌侖他韋治療的患者中報(bào)告的最常見（發(fā)生率≥10%）的治療引起的不良事件。安慰劑治療組患者發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生率與本品治療組相似。在日本III期臨床研究數(shù)據(jù)中顯示，瘙癢發(fā)生率為3%~6%，在CERTAIN2的C組中為22%（4/18），和其他組相比樣本量較小。膽紅素升高都是＜3×ULN，發(fā)生率為1%~6%，在CERTAIN2的C組中為11%（2/18），和其他組相比樣本量較小^[31-32]。

索磷布韋400 mg（1片）聯(lián)合達(dá)拉他韋100 mg（1片），1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。國外一項(xiàng)IIb期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，SVR率為95%~100%^[33]。

每片復(fù)合片劑含索磷布韋400 mg/維帕他韋100 mg/伏西瑞韋100 mg，1片/次，1次/d，治療基因1~6型，既往含NS5A抑制劑的DAAs治療失敗患者，12周療程。針對基因1a型或基因3型患者，不含NS5A抑制劑的DAAs治療失敗患者，或者基因3型肝硬化患者，建議選擇該方案治療12周。索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋主要用于DAAs治療失敗患者，針對基因3型初治或PRS經(jīng)治肝硬化患者，可以考慮選擇此方案^[25]。

十五、基因型特異性方案

奧比他韋（12.5 mg）/帕立瑞韋（75 mg）/利托那韋（50 mg）復(fù)合單片藥（奧比帕利2片，1次/d，與食物同服），以及達(dá)塞布韋250 mg，1片，2次/d，基因1b型無肝硬化或代償期肝硬化患者療程12周；輕度至中度肝纖維化的初治基因1b型患者可以考慮治療8周?；?a型無肝硬化患者，聯(lián)合RBV療程12周；基因1a型肝硬化患者，聯(lián)合RBV療程24周。

兩項(xiàng)針對754例來自中國大陸、中國臺(tái)灣和韓國的奧比帕利+達(dá)塞布韋±RBV治療基因1b型患者的III期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，無論患者以往是否接受過IFN抗病毒治療、是否合并代償性肝硬化，在接受為期12周的奧比帕利達(dá)塞布韋聯(lián)合或不聯(lián)合RBV治療后SVR12率為99.5%~100%^[37-38]。國外數(shù)據(jù)顯示，使用該方案治療患者的總SVR率為91%~100%^[39-41]。該治療方案在非肝硬化患者中發(fā)生的大多數(shù)不良事件為輕度，治療期間≥3級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常少見，主要包括ALT升高、AST升高和總膽紅素（TBil）升高，通常無癥狀，用藥中斷或停藥后可恢復(fù)。該治療方案在肝硬化患者的臨床實(shí)驗(yàn)中，發(fā)生的大多數(shù)不良事件為輕度，常見（發(fā)生率≥10%）所有級(jí)別不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常包括TBil升高（36.5%）、乏力（19.0%）、非結(jié)合膽紅素升高（19.0%）、結(jié)合膽紅素升高（17.5%）和貧血（14.3%）。3例（4.8%）患者發(fā)生≥3級(jí)不良事件，均被研究者判定為與研究藥物無關(guān)。無患者出現(xiàn)導(dǎo)致提前停藥的不良事件^{[37- 38]}。

每片復(fù)合片劑含艾爾巴韋50 mg和格拉瑞韋100 mg，1片/d，1次/d，治療基因1型初治以及PR經(jīng)治患者，療程12周。但是針對基因1a型，在既往抗病毒治療過程中就失敗的患者，需要聯(lián)合RBV，并且療程延長至16周。中國基因1a型流行率僅為1.4%。

在包含115例中國CHC受試者的一項(xiàng)國際多中心試驗(yàn)C-CORAL中，基因1、4、6型、初治、伴或不伴肝硬化的受試者接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12周。本試驗(yàn)入選的115例中國受試者的中位年齡為46歲（20~77歲）；48%為男性；平均體質(zhì)指數(shù)為24 kg/m²；72%基線HCV RNA水平超過5.9 log10 IU/mL，17%存在肝硬化，92%為基因1b型，4%為基因1型其他亞型，4%為基因6型感染者?？傮w上，基因1型、伴或不伴肝硬化的初治受試者接受本品治療12周，98%（109/111）的受試者達(dá)到了SVR，<2% (2/111) 患者因復(fù)發(fā)未達(dá)到SVR。無論是否伴有肝硬化，SVR率基本一致^[42]。

一項(xiàng)來自12個(gè)國際2/3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的綜合分析，包括CHC基因1或4型受試者780例，這些患者來自亞洲15個(gè)國家。他們接受了艾爾巴韋/格拉瑞韋，1片/d，1片/次，療程12周，或艾爾巴韋/格拉瑞韋加RBV16周。所有受試者中有756/780例（96.9%）獲得SVR12，其中748/772例（96.9%）接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12周，8/8例（100%）接受艾爾巴韋格/拉瑞韋加RBV治療16周。在1b基因型感染人群中，SVR12的發(fā)生率為691/709（97.5%），并且沒有年齡、高基線病毒載量或肝硬化的影響。對于接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的患者，因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.9%，出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良事件的患者比例為2.6%~3.9%。臨床研究中，疲乏和頭痛是在接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的患者中報(bào)告的最常見（發(fā)生率≥10%）的治療引起的不良事件^[43]。

每片復(fù)合片劑含索磷布韋 400 mg 和來迪派韋90 mg，1片/次，1次/d，可用于成人以及大于12歲的青少年患者。無肝硬化患者療程12周，初治的無肝硬化患者也可以8周療程。代償期或失代償期肝硬化患者，應(yīng)聯(lián)合RBV療程12周；或者，如有RBV禁忌或不耐受，則不使用RBV，但療程延長至24周。

在一項(xiàng)包含中國的國際多中心開放標(biāo)簽臨床研究中研究了來迪派韋/索磷布韋的療效，該研究在初治和經(jīng)治的基因1型慢性HCV 感染者中評估了12周來迪派韋/索磷布韋治療的安全性和療效。接受治療的中國受試者（n = 206）的平均年齡為47歲；50.0%男性，總計(jì)32/206例受試者（15.5%）在基線時(shí)患有代償期肝硬化，100/206例受試者（48.5%）為經(jīng)治患者?；€ HCV RNA 平均值為6.3 log10 IU/mL，82.5%的受試者基線 HCV RNA超過5.9 log10 IU/mL。206例受試者，無論是否伴有肝硬化，SVR12均為100% ^[44]。

無中國受試者出現(xiàn)導(dǎo)致提前停用來迪派韋/索磷布韋片的不良事件。對于中國受試者，最常見的治療相關(guān)不良事件[均占1%（2/206）]為惡心、胃食管反流病、疲勞、發(fā)熱、頭痛和ALT 升高。此方案安全性很好^[44]。

國外數(shù)據(jù)顯示，使用該方案治療總體SVR12為93%~99% ^[45-47]。ION-3研究在基因1型初治非肝硬化患者中評估了聯(lián)合或不聯(lián)合RBV8周來迪派韋/索磷布韋或者12周來迪派韋/索磷布韋治療療效?；颊甙凑?1:1:1 的比例隨機(jī)分入三個(gè)治療組中的一個(gè)，并按 HCV基因亞型分層（1a與1b）。不聯(lián)合RBV的8周來迪派韋/索磷布韋治療不劣于聯(lián)合RBV的8周來迪派韋/索磷布韋治療和12周來迪派韋/索磷布韋治療。在基線 HCV RNA < 6.8 log10 IU/ml的患者中，8周來迪派韋/索磷布韋治療的SVR12為97% (119/123)，12周來迪派韋/索磷布韋治療的SVR12為96% (126/131)^[47]。

索磷布韋 400 mg，1次/d 和RBV（<75 kg 1 000mg 1次/d，≥75 kg 1 200mg 1次/d），療程12周。肝硬化患者，特別是肝硬化經(jīng)治患者，療程應(yīng)延長至16~20周。該方案的總SVR12率95%，無肝硬化患者可達(dá)97%，而肝硬化患者為83%^[48-49]。但是如果其他可以治療基因2型的泛基因型方案可及時(shí)，不建議僅用一種DAAs索磷布韋聯(lián)合RBV治療。

索磷布韋/來迪派韋 400 mg/90 mg，1次/d，療程12周。研究1903中，基因2型患者接受索磷布韋/來迪派韋治療12周，96.2%（126/131）患者獲得SVR12。一項(xiàng)在中國臺(tái)灣開展的3b期臨床試驗(yàn)中，43例感染HCV基因2型、伴HBV感染者，接受索磷布韋/來迪派韋12周，SVR12達(dá)100%^[50]。

索磷布韋 400 mg，1次/d和RBV（<75 kg：1 000 mg，1次/d，≥75 kg：1 200 mg 1次/d），療程24周。非肝硬化初治患者采用此方案SVR率為94%，非肝硬化經(jīng)治患者為87%，而肝硬化經(jīng)治患者SVR率僅為60%，因此，肝硬化經(jīng)治患者不建議選擇此方案^[51]。如果泛基因型方案可及時(shí)，不建議選擇此方案。中國開展的III期臨床試驗(yàn)顯示，索磷布韋聯(lián)合RBV，療程24周，126例基因3型患者中，95.2%患者獲得SVR12^[52]。

中國患者基因4型流行率非常低，基因4型患者可以選擇的基因型特異性方案如下。

          艾爾巴韋/格拉瑞韋1片，1次/d，治療基因4型初治以及PR經(jīng)治患者，療程12周。但是在抗病毒治療過程中就失敗的患者，需要聯(lián)合RBV，并且療程延長至16周^[42]。

來迪派韋/索磷布韋1片，1次/d，可用于成人以及大于12歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，療程12周。經(jīng)治患者不建議使用此方案^[29]。

奧比他韋（12.5 mg）/帕立瑞韋（75 mg）/利托那韋（50 mg）復(fù)合單片藥（奧比帕利，2片，1次/d，與食物同服），聯(lián)合RBV，無肝硬化或代償期肝硬化患者療程12周。

來迪派韋/索磷布韋1片，1次/d，可用于成人以及大于12歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，療程12周。經(jīng)治患者不建議使用此方案^[29]。

十六、含PegIFNα的方案

達(dá)諾瑞韋100 mg，1片，2次/d，加上利托那韋100 mg，1片，2次/d，聯(lián)合PegIFNα 180 μg，皮下注射，1次/周，以及RBV，每天總量1 000mg（體質(zhì)量< 75 kg）或者1 200mg（體質(zhì)量≥75kg），分2~3次口服），治療基因1b型非肝硬化患者，療程12周。

在中國大陸進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)（MAKALU研究）納入的70例初治、非肝硬化、基因1型患者，給予達(dá)諾瑞韋聯(lián)合利托那韋及PR治療12周，SVR12可達(dá)96%（66/69）。在之后的III期臨床試驗(yàn)（MANASA研究）納入的141例受試者中，SVR12率可達(dá)97%（136/140）。

在我國大陸人群中進(jìn)行II期、III期臨床試驗(yàn)表明，達(dá)諾瑞韋聯(lián)合PR方案治療后，無受試者因不良事件退出治療，與達(dá)諾瑞韋相關(guān)的不良事件中僅惡心和腹瀉發(fā)生率超過10%，且未觀察到與肝功能相關(guān)的3級(jí)和4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查值異常，由于從傳統(tǒng)的PR方案48周縮減到12周，整體上與PR相關(guān)的不良反應(yīng)明顯降低，但仍然需要監(jiān)測^[53-54]。

PegIFNα（1次/周）、RBV（<75 kg：1 000mg 1次/d；≥75 kg 1 200 mg，1次/d）和索磷布韋 （400 mg，1次/d）三聯(lián)治療，治療基因1~6型，療程12周。但是此方案從藥物費(fèi)用以及藥物不良反應(yīng)考慮，不建議選擇^[55-56]。

除以上已經(jīng)在中國上市的DAAs，還有許多DAAs正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，或者已經(jīng)完成臨床試驗(yàn)并向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提交了新藥注冊申請。截至目前，已經(jīng)遞交了新藥注冊申請的藥物有：

一項(xiàng)2期研究納入初治的基因1、2、3或6型HCV感染者110例，10.9%的患者合并代償期肝硬化。1例無肝硬化的患者未能完成隨訪，退出研究。109例患者SVR12為99.1%，1例6型肝硬化患者出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。大部分不良事件不需要治療，可以自行緩解^[57]。國內(nèi)大陸開展的一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示總體SVR12為97%^[58]。

RDV是一種高耐藥屏障的泛基因型NS5A抑制劑。中國大陸II/III期研究中424例初治無肝硬化HCV基因1型患者，接受拉維達(dá)韋聯(lián)合達(dá)諾瑞韋、利托那韋和RBV治療12周，總體SVR12率為96%（ITT分析）和99%（PPS分析）。1例患者因?yàn)樗幬镞^敏反應(yīng)中斷治療。試驗(yàn)期間未發(fā)生與治療相關(guān)的SAE ^[59]。泰國和馬來西亞開展的國際多中心，拉維達(dá)韋聯(lián)合索磷布II/III期臨床試驗(yàn)納入了300例HCV基因1、2、3和6型受試者。ITT分析顯示，12周療程在非肝硬化受試者中總體SVR12為97%（213/219），24周療程在肝硬化受試者中SVR12為96%（78/81），基因3型肝硬化中為96% (51/53)^[60]。

推薦意見7：泛基因型藥物索磷布韋/維帕他韋，400 mg/100 mg，1次/d，治療基因1~6型初治或者PRS經(jīng)治患者，無肝硬化或代償期肝硬化療程12周，針對基因3型代償期肝硬化或者3b型患者可以考慮增加RBV，失代償期肝硬化患者聯(lián)合RBV療程12周（A1）。 

推薦意見8：泛基因型藥物格卡瑞韋/哌侖他韋，300 mg/120 mg，1次/d，初治基因1~6型無肝硬化患者，以及非基因3型代償期肝硬化患者療程8周；基因3型代償期肝硬化患者療程12周。PRS經(jīng)治患者，非基因3型無肝硬化患者8周，代償期肝硬化患者12周?；?/strong>3型PRS經(jīng)治患者療程16周（A1）。

推薦意見9：基因1b型患者可以選擇：艾爾巴韋/格拉瑞韋，50 mg/100 mg ，1次/d，治療基因1型初治以及PR經(jīng)治患者，療程12周（A1）。來迪派韋/索磷布韋，90mg/400mg，1次/d，可用于成人以及大于12歲的青少年患者。無肝硬化患者療程12周，初治的無肝硬化患者也可以8周療程。肝硬化患者聯(lián)合RBV療程12周；或者不使用RBV但療程延長至24周（A1）。奧比帕利，2片，1次/d，以及達(dá)塞布韋，250 mg，2次/d，基因1b型無肝硬化或代償期肝硬化患者療程12周；輕度至中度肝纖維化的初治基因1b型患者可以考慮治療8周（A1）。

推薦意見10：基因4型患者可以選擇：艾爾巴韋/格拉瑞韋，50 mg/100 mg，1次/d，初治以及PR經(jīng)治患者，療程12周。但是在抗病毒治療過程中就失敗的患者，需要聯(lián)合RBV，并且療程延長至16周。來迪派韋/索磷布韋1片，1次/d，可用于成人以及大于12歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，療程12周（A1）。

推薦意見11：基因5/6型患者可以選擇：來迪派韋/索磷布韋，90 mg/400 mg，1次/d，可用于成人以及大于12歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，療程12周（A1）。

推薦意見12：考慮到DAAs方案的可負(fù)擔(dān)性的原因，部分DAAs聯(lián)合PegIFNα的方案可應(yīng)用于臨床（A1）。

十七、特殊人群抗病毒治療

失代償期肝硬化患者，如無影響其生存時(shí)間的其他嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)即刻開始抗病毒治療。NS3/4A蛋白酶抑制劑、干擾素禁止用于失代償期肝硬化患者。伴有肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償病史或CTP評分7分及以上的患者，不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案，因其血藥濃度升高和/或缺乏安全性數(shù)據(jù)。CTP評分5或6分的患者，若不能進(jìn)行密切臨床或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測者，不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案^[61]。

抗病毒治療方案可以選擇：來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）或索磷布韋+達(dá)拉他韋（泛基因型），以及RBV（<75 kg:1 000 mg/d；≥75 kg:1 200 mg/d）治療12周，RBV起始劑量600 mg/d，隨后根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整。如果患者有RBV禁忌或無法耐受RBV，則不聯(lián)合RBV，但療程延長至24周。

肝硬化失代償患者DAAs抗病毒治療期間不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極高，因此應(yīng)在有HCV治療經(jīng)驗(yàn)中心進(jìn)行治療，抗HCV治療期間需進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測，如果發(fā)生嚴(yán)重失代償應(yīng)停止治療。治療后也要繼續(xù)隨訪及評估。失代償期肝硬化患者DAAs抗病毒治療的療效低于無肝硬化及代償期肝硬化患者，SVR率約為94%（ASTRAL-4 研究）^[62-63]。

兒童HCV感染的診斷及評價(jià)與成人一樣，但一般兒童感染時(shí)間相對較短，疾病進(jìn)展緩慢。感染HCV母親所生的新生兒診斷依賴于HCV RNA檢測。12歲以下兒童，目前尚無推薦的DAAs治療方案。年齡小于12歲的HCV感染者應(yīng)推遲治療，直至患者到12歲或直至DAAs批準(zhǔn)用于<12歲的患者。12歲及以上或者體質(zhì)量超過35kg的青少年應(yīng)當(dāng)接受治療，以干擾素為基礎(chǔ)的方案不再推薦用于兒童及青少年患者^[29]。

12歲及以上或者體重超過35kg的青少年，基因1、4、5和6型感染，初治/經(jīng)治無肝硬化，或初治代償期肝硬化患者予以400 mg索磷布韋/90 mg來迪帕韋治療12周，經(jīng)治代償期肝硬化患者治療24周。HCV基因2型，予以400 mg索磷布韋聯(lián)合RBV治療12周，HCV基因3型，治療24周^[64-65]。

12歲及以上或者體重超過45kg的基因1、2、3、4、5或6型無肝硬化或代償期肝硬化青少年接受格卡瑞韋/哌侖他韋8周、12周或16周治療，無需調(diào)整劑量^[66]。

我國基因3型患者中3a、3b亞型分占46%、54%，后者占比遠(yuǎn)高于歐美國家（僅占1%），西南地區(qū)該占比更高達(dá)70%。另外值得注意的是，中國基因3型患者中NS5A Y93H突變流行率僅1.6%，主要是A30K+L31M雙位點(diǎn)突變，流行率高達(dá)94%^[67-68]。 

目前僅SOF/VEL、SOF+RBV發(fā)表了中國基因3型患者中的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。12周SOF/VEL治療中國基因3a型無肝硬化或代償期肝硬化患者的SVR12率分別為90%和100%，治療中國基因3b型無肝硬化或代償期肝硬化患者的SVR12率分別為96%和50%^[1]。

HCV感染合并慢性腎損害（Chronic kidney disease，CKD）包括慢性腎病、血液透析及腎衰竭的患者。治療前應(yīng)該評估兩種疾病的風(fēng)險(xiǎn)及疾病的嚴(yán)重程度，然后決定選擇何種治療方案。腎衰竭等待腎移植的患者應(yīng)該盡早抗病毒治療，因?yàn)橐浦埠髴?yīng)用的免疫抑制劑可以加重、加快肝病進(jìn)展。HCV感染者合并有CKD的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群，8.5%的20~64歲及26.5%的超過65歲的HCV感染者合并有CKD。CKD患者的抗-HCV陽性率也明顯高于普通人群，并且HCV伴CKD的患者其他系統(tǒng)的疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。CKD合并HCV感染者經(jīng)DAAs治療獲得SVR后，患者臨床獲益明顯，肝病進(jìn)展延緩或者阻斷，腎病進(jìn)展也將延緩，甚至其他系統(tǒng)的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少。因此，所有合并HCV感染的CKD患者，均應(yīng)立即接受抗病毒治療。

NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B非核苷聚合酶抑制劑，這三類中大部分藥物主要經(jīng)過肝臟代謝，可用于CKD患者，例如艾爾巴韋/格拉瑞韋、格卡瑞韋/哌侖他韋、阿舒瑞韋聯(lián)合達(dá)拉他韋、奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋等。NS5B核苷聚合酶抑制劑（索磷布韋）主要代謝產(chǎn)物GS-331007的主要消除途徑是腎清除。

CKD患者推薦使用無干擾素的DAAs治療方案。對于CKD 1-3b期患者（eGFR≥30 mL/min/1.73m²），DAAs的選擇無特殊，與沒有CKD的患者一致。對于CKD 4-5期（eGFR<30 ml/min/1.73m²）和CKD 5D期（透析）患者，建議根據(jù)基因型選擇無RBV、不含索磷布韋的DAAs治療方案，例如格卡瑞韋/哌侖他韋（泛基因型），或者格拉瑞韋艾爾巴韋（基因1、4型），以及其他選擇：奧比帕利/達(dá)塞布韋（基因1型），阿舒瑞韋/達(dá)拉他韋（基因1b型，阿舒瑞韋用于未透析的CKD4-5期患者時(shí)劑量減半）。

索磷布韋/維帕他韋治療HCV基因1~6型接受透析的患者，SVR12達(dá)95%（56/59），來迪派韋/索磷布韋治療HCV基因1，4~6型未接受透析的患者，SVR12達(dá)100%（18/18），來迪派韋/索磷布韋治療HCV基因1，2，4~6型接受透析的患者，SVR12達(dá)94%（89/95）。如無其他方案可選，可使用索磷布韋/維帕他韋或來迪派韋/索磷布韋治療伴透析患者，來迪派韋/索磷布韋治療不伴透析的患者^{[24, 69]}。

針對腎移植受者，禁止使用干擾素，而藥物-藥物相互作用（Drug-drug interaction, DDI）是選擇DAAs方案時(shí)需要考慮的一個(gè)重要因素，可查閱關(guān)于藥物相互作用的在線資源（http://www.hep-druginteractions.org，或者丙肝虛擬社區(qū)HCV DDI APP）。腎移植后CKD 1-3b期患者（eGFR≥30 mL/min/1.73m²），可以選擇來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6），或者索磷布韋/維帕他韋（泛基因型），不需要調(diào)整免疫抑制劑劑量。腎移植后CKD 4-5期（eGFR<30 ml/min/1.73m²）和CKD 5D期（透析）患者，可以選擇格卡瑞韋/哌侖他韋（泛基因型），同時(shí)需監(jiān)測免疫抑制劑血藥濃度，必要時(shí)調(diào)整免疫抑制劑劑量。其他實(shí)質(zhì)臟器移植后患者的治療方案選擇同腎移植后患者^[70-76]。

等待肝移植且MELD評分<18~20分患者應(yīng)在移植前盡快開始治療，并在移植前完成全部治療療程。治療后進(jìn)一步評估獲得SVR后的肝功能改善情況，如果肝功能改善明顯，患者甚至可能從移植等待名單中移除。等待肝移植且MELD評分≥18~20分患者應(yīng)首先進(jìn)行肝移植，移植后再進(jìn)行抗HCV治療，但是，如果等待時(shí)間超過6個(gè)月，可根據(jù)具體情況在移植前進(jìn)行抗HCV治療^[24]。

等待肝移植且肝功能失代償?shù)幕颊撸我浦睬爸委煼桨竿Т鷥斊诟斡不颊?。等待肝移植，但是無肝硬化或者代償期肝硬化患者，應(yīng)在肝移植前開始抗病毒治療，以預(yù)防HCV復(fù)發(fā)及移植后并發(fā)癥，如果需要立即肝移植，也可在肝移植后進(jìn)行抗病毒治療，也可獲得較高SVR率。

對于肝移植后患者HCV再感染或復(fù)發(fā)，及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療與患者的全因死亡密切相關(guān)。移植后由于需要長期應(yīng)用免疫抑制劑，HCV復(fù)發(fā)或再感染后可以明顯加速肝臟纖維化，導(dǎo)致移植肝發(fā)生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出現(xiàn)HCV RNA陽性，應(yīng)該及時(shí)抗病毒治療。

抗HCV治療期間或之后需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度。移植后HCV復(fù)發(fā)或者再感染，可選擇治療方案有來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型），治療時(shí)無需調(diào)整免疫抑制劑劑量。無肝硬化或代償期肝硬化患者使用來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）治療12周。失代償期肝硬化患者使用來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）以及RBV（<75 kg：1 000 mg/d；≥75 kg：1 200 mg/d）治療12周，RBV起始劑量600 mg/d，隨后根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整劑量；如果有RBV禁忌或不耐受，使用無RBV的來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）方案治療24周。移植后HCV復(fù)發(fā)、非失代償期肝硬化，但是eGFR<30 ml/min/1.73 m²的患者，可采用格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周，治療期間或治療后需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度，必要時(shí)調(diào)整免疫抑制劑劑量^[77]。

抗-HCV陽性、HCV RNA陽性捐獻(xiàn)者的器官可移植于HCV RNA陽性的患者，但是已有中度或進(jìn)展期肝纖維化的肝臟不推薦用于移植供體。

PWID應(yīng)定期自愿檢測抗-HCV和HCV RNA，PWID都應(yīng)有機(jī)會(huì)得到OST及清潔注射器。所有感染HCV的PWID都應(yīng)立即接受抗病毒治療，抗病毒治療方案選擇無IFN的全口服DAAs治療方案，具體方案同普通患者，注意治療時(shí)的DDI問題。仍有持續(xù)高危行為的PWID應(yīng)在SVR后監(jiān)測HCV再次感染，至少每年1次HCV RNA評估。SVR后隨訪中HCV再次感染者應(yīng)再次予抗HCV治療^[78]。

對于血友病等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV感染時(shí)，地中海貧血、鐮刀細(xì)胞貧血的患者合并HCV感染時(shí)，HCV抗病毒治療的指征不變，患者應(yīng)積極接受抗病毒治療。選擇無IFN、無RBV的全口服DAAs治療方案，具體方案同普通患者^[24]。

慢性HCV感染可引起中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)和精神異常，常見為焦慮、抑郁、失眠等，應(yīng)與肝性腦病鑒別^[79-80]。既往有精神病史的患者，為聚乙二醇干擾素α治療禁忌，根據(jù)該類患者的病情，應(yīng)給予無IFN的DAAs抗HCV治療。若治療期間出現(xiàn)精神癥狀，可用抗精神類疾病藥物治療。在使用抗精神疾病藥物和抗HCV藥物治療時(shí)，要注意藥物間的相互作用。

合并HBV感染時(shí)，患者HBV DNA多處于低復(fù)制水平或低于檢測值，而HCV多為肝病進(jìn)展的主要原因。因此對于該類患者，要注意檢測HBV和HCV的活動(dòng)狀態(tài)，以決定如何選擇HBV和HCV的抗病毒治療方案^[23]。

HBV/HCV合并感染者的抗HCV的治療方案和治療原則與單一HCV感染者相同。如果患者符合HBV抗病毒治療指征，可考慮予以IFN或核苷（酸）類似物抗HBV治療。如果患者HBV DNA低于檢測值，該類患者在經(jīng)治療HCV獲得清除后，HBV DNA有再次活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此在治療期間和治療后，密切監(jiān)測HBV DNA水平，若HBV DNA水平升高，應(yīng)加用核苷（酸）類似物抗HBV治療^[23]；或者在應(yīng)用抗HCV治療期間和治療后3個(gè)月內(nèi)，聯(lián)合核苷（酸）類似物預(yù)防HBV再活動(dòng)^[23]。

對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，需每個(gè)月監(jiān)測血清ALT水平，如果在抗HCV治療期間或之后ALT異?；蜉^前升高，則需進(jìn)一步完善HBsAg和HBV DNA檢測，若HBsAg和HBV DNA陽性，則需開始核苷（酸）類似物抗HBV治療^{[50, 81]}。

合并HIV感染時(shí)可能引起病情進(jìn)展，尤其是伴有免疫功能不全或CD4+細(xì)胞明顯降低的患者，因此，所有合并HIV感染患者均需要評估是否抗HCV治療。治療前可進(jìn)行肝臟活檢或無創(chuàng)檢查，以評估肝臟嚴(yán)重情況。

針對合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其治療方案與慢性HCV患者相同。無干擾素、無利巴韋利的DAAs治療方案同樣適用于HIV合并感染者，該類人群中SVR率與無HIV人群相同。如DAAs與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有相互作用，治療方案和藥物劑量需要調(diào)整^{[78, 82]}。

急性丙型肝炎患者的慢性化率高達(dá)55%~85%，因此對于這類患者應(yīng)積極處理。但針對急性HCV患者何時(shí)開始抗HCV治療目前觀點(diǎn)不一。部分學(xué)者認(rèn)為，若伴有ALT升高，無論有無其他臨床癥狀，均建議抗HCV治療^[83]； 而其他學(xué)者建議每4周復(fù)查一次HCV RNA，對持續(xù)12周HCV RNA陽性患者才考慮抗病毒治療^[84]。

推薦意見13：失代償期肝硬化或曾有失代償病史患者禁止使用NS3/4A蛋白酶抑制劑類DAAs以及干擾素。失代償期肝硬化患者可以選擇來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）或索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋（泛基因型），以及RBV（<75 kg：1 000 mg/d；≥75 kg，1 200 mg/d）治療12周。如果患者有RBV禁忌或無法耐受RBV，則不聯(lián)合RBV，但療程延長至24周（A1）。

推薦意見14：青少年患者，12歲及以上或者體重超過35kg，HCV基因1、4、5和6型感染，可給予400 mg索磷布韋/90 mg來迪派韋治療12周，經(jīng)治代償期肝硬化患者療程延長至24周；HCV基因2型，予以400 mg索磷布韋聯(lián)合RBV治療12周，HCV基因3型，治療24周（B1）?！?/strong>12歲或者體質(zhì)量＞45 kg，格卡瑞韋/哌侖他韋300 mg/120 mg，1次/d，初治基因1~6型無肝硬化，以及非基因3型代償期肝硬化患者療程8周；基因3型代償期肝硬化患者療程12周。PRS經(jīng)治患者，非基因3型無肝硬化8周，代償期肝硬化12周。基因3型PRS經(jīng)治患者療程16周（B1）。12歲以下兒童，目前尚未有推薦的DAAs治療方案。

推薦意見15：所有合并HCV感染的CKD患者，均應(yīng)立即接受抗病毒治療。HCV感染合并CKD 1-3b期患者（eGFR≥30 mL/min/1.73m²），DAAs的選擇與沒有CKD的患者一致（A1）。HCV感染合并CKD 4-5期（eGFR<30 ml/min/1.73m^2）和CKD 5D期（透析）患者，可以選擇艾爾巴韋/格拉瑞韋（基因1、4型），或者格卡瑞韋/哌侖他韋（泛基因型），以及二線選擇：奧比帕利/達(dá)塞布韋（基因1型），阿舒瑞韋聯(lián)合達(dá)拉他韋（基因1b型，阿舒瑞韋用于未透析的CKD4-5期患者時(shí)劑量減半）（A1）。

推薦意見16：腎移植后CKD 1-3b期患者（eGFR≥30 mL/min/1.73m²），可以選擇來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6）），或者索磷布韋/維帕他韋（泛基因型），不需要調(diào)整免疫抑制劑劑量。腎移植后CKD 4-5期（eGFR<30 ml/min/1.73m²）和CKD 5D期（透析）患者，可以選擇格卡瑞韋/哌侖他韋（泛基因型），同時(shí)需監(jiān)測免疫抑制劑血藥濃度，必要時(shí)調(diào)整劑量（A1）。

推薦意見17：等待肝移植患者，如果MELD評分<18~20分，應(yīng)在移植前盡快開始抗病毒治療，患者可能從移植等待名單中移除；如果MELD評分≥18~20分，首先進(jìn)行肝移植，移植后再進(jìn)行抗HCV治療，但是，如果等待時(shí)間超過6個(gè)月，可根據(jù)具體情況在移植前進(jìn)行抗HCV治療；如果無肝硬化或者是代償期肝硬化，應(yīng)在肝移植前開始抗病毒治療以預(yù)防HCV復(fù)發(fā)及移植后并發(fā)癥，如果需要立即肝移植，也可在肝移植后進(jìn)行抗病毒治療，也可獲得較高SVR率（A1）。

推薦意見18：肝移植后HCV復(fù)發(fā)或再感染患者，如果無肝硬化或是代償期肝硬化，使用來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）治療12周；如果是失代償期肝硬化，使用來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）以及RBV（<75 kg：1 000 mg/d；≥75  kg，1 200 mg/d）治療12周，如果有RBV禁忌或不耐受則治療24周（A1）；移植后HCV復(fù)發(fā)、非失代償期肝硬化，但是eGFR < 30 mL/min/1.73 m²的患者，可采用格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周，治療期間或治療后需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度，必要時(shí)調(diào)整免疫抑制劑劑量（B1）。

推薦意見19：PWID應(yīng)定期自愿檢測抗-HCV和HCV RNA，所有感染HCV的PWID都應(yīng)立即接受抗病毒治療，選擇無IFN的全口服DAAs治療方案，具體方案同普通患者，注意治療時(shí)的DDI問題。仍有持續(xù)高危行為的PWID應(yīng)在SVR后監(jiān)測HCV再次感染，至少每年1次HCV RNA評估。SVR后隨訪中HCV再次感染者應(yīng)再次予抗HCV治療（B1）。

推薦意見20：對于血友病、地中海貧血、鐮刀細(xì)胞貧血等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV感染時(shí)，HCV抗病毒治療的指征不變，選擇無IFN、無RBV的全口服DAAs治療方案，具體方案同普通患者（B1）。

推薦意見21：有精神病史的HCV患者，予以無IFN的DAAs抗HCV治療?？?/strong>HCV治療前應(yīng)評估精神狀態(tài)，治療期間注意監(jiān)測精神狀態(tài)，必要時(shí)予以抗精神類疾病藥物治療。在使用抗精神類疾病藥物和抗HCV藥物治療時(shí)，要注意藥物間的相互作用（B1）。

推薦意見22：合并HBV感染時(shí)，針對HCV的治療與單純HCV感染治療的方案相同。如果患者同時(shí)符合HBV抗病毒治療指征，可考慮予以干擾素α或核苷（酸）類似物抗HBV治療。如果不符合HBV抗病毒指征，則在抗HCV治療同時(shí)注意監(jiān)測HBV DNA，若HBV DNA明顯活動(dòng)時(shí)可予以核苷（酸）類似物抗HBV治療（B1）。

推薦意見23：合并HIV感染時(shí)，針對HCV的治療與單純HCV感染的DAAs治療方案相同，SVR率與無HIV人群相同。如DAAs與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有相互作用，治療方案和藥物劑量需要調(diào)整（B1）。

推薦意見24：急性丙型肝炎患者可以給予索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）、格卡瑞韋/哌侖他韋（泛基因型）、格拉瑞韋艾爾巴韋（基因型1b或4）、來迪派韋/索磷布韋（基因型1、4、5和6）、或者奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋（基因型1b）治療8周（B1）。

十八、經(jīng)治患者的再次治療

經(jīng)過規(guī)范抗病毒治療，仍有一些患者不能獲得SVR，這些患者定義為經(jīng)治患者。經(jīng)治患者分為兩大類，PRS經(jīng)治和DAAs經(jīng)治。PRS經(jīng)治定義為既往經(jīng)過規(guī)范的PegIFNα聯(lián)合RBV（PR）抗病毒治療，或者PR聯(lián)合索磷布韋治療，或者索磷布韋聯(lián)合RBV治療，但是治療失敗。DAAs經(jīng)治定義為既往經(jīng)過規(guī)范的DAAs藥物抗病毒治療，但是治療失敗，包括含NS5A抑制劑的DAAs經(jīng)治和不含NS5A抑制劑的DAAs經(jīng)治。

PRS經(jīng)治的患者選擇的DAAs治療方案與初治患者類似，僅有一些基因型或者肝硬化的患者需要延長療程，具體參照第十四和十五節(jié)的推薦意見。

建議DAAs經(jīng)治患者于再治療前進(jìn)行HCV RAS檢測，根據(jù)RAS結(jié)果指導(dǎo)再次治療方案的選擇。

無肝硬化或代償期肝硬化、包含蛋白酶抑制劑或NS5A方案治療失敗的DAAs經(jīng)治患者，可以給予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12周，或者索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周?；?、2型DAAs經(jīng)治失敗的患者，可給予索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合RBV治療，療程24周^[87]。非常難治DAAs經(jīng)治患者（包含蛋白酶抑制劑或NS5A方案失敗2次，有NS5A RAS），可予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合，或索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋，同時(shí)加用RBV（<75 kg:1 000 mg/d；≥75 kg，1 200 mg/d）治療12周或16周。23例患者接受G/P+SOF+RBV治療12或16周，其中2例療程為12周的患者均獲得SVR12；療程為16周的患者，其SVR12達(dá)95%（20/21）^[88]。

失代償期肝硬化、包含蛋白酶抑制劑或NS5A方案治療失敗患者禁用蛋白酶抑制劑，應(yīng)再次予索磷布韋/維帕他韋，同時(shí)加用RBV（<75 kg:1 000 mg/d；≥75 kg，1 200 mg/d）治療24周^[89-91]。

推薦意見25：PRS經(jīng)治的患者選擇的DAAs治療方案與初治患者類似（A1）。DAAs經(jīng)治的無肝硬化或代償期肝硬化患者，可以給予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12周，或者索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周（B2）。DAAs經(jīng)治失敗2次的患者，可予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合，或索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋，同時(shí)加用RBV治療12周（C2）。DAAs經(jīng)治的失代償期肝硬化或失代償病史患者，禁用蛋白酶抑制劑，應(yīng)再次予索磷布韋/維帕他韋，同時(shí)加用RBV治療24周（B2）。

十九、治療過程中的監(jiān)測

患者治療過程中應(yīng)進(jìn)行療效監(jiān)測和安全性監(jiān)測。

療效監(jiān)測主要是檢測HCV RNA，應(yīng)采用靈敏度高的實(shí)時(shí)定量PCR試劑（檢測下限<15 IU/mL），如果高敏的HCV RNA檢測不可及時(shí)，可使用非高敏HCV RNA檢測（檢測下限≤1 000 IU/mL）。建議在治療的基線、治療第4周、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后12或24周檢測HCV RNA。

接受包含DAAs治療方案的患者每次就診時(shí)均需評估臨床不良反應(yīng)，需在基線、治療后4、12、24周或有臨床癥狀時(shí)監(jiān)測ALT水平。蛋白酶抑制劑在嚴(yán)重肝損傷患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率很高，因此含有蛋白酶抑制劑治療方案（格卡瑞韋/哌侖他韋、艾爾巴韋/格拉瑞韋、利托那韋/帕立瑞韋/奧比他韋聯(lián)合達(dá)塞布韋、索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋，阿舒瑞韋聯(lián)合達(dá)拉他韋等）禁用于失代償期肝硬化或失代償病史患者。對于接受利托那韋/帕立瑞韋/奧比他韋、達(dá)塞布韋方案治療的肝硬化患者，基線、接受治療的最初4周以及之后出現(xiàn)臨床指征時(shí)，應(yīng)進(jìn)行肝功能檢測，包括直接膽紅素。eGFR下降的患者索磷布韋治療中需每個(gè)月監(jiān)測腎功能^[92]。

治療期間，ALT出現(xiàn)10倍升高，需提前終止治療；ALT升高但小于10倍時(shí)，伴有疲乏、惡心、嘔吐、黃疸或膽紅素、堿性磷酸酶、INR顯著升高，需提前終止治療；ALT升高小于10倍，且無癥狀者，密切監(jiān)測，每2周復(fù)查一次，如果ALT水平持續(xù)升高，需提前終止治療。

使用DAAs治療，特別應(yīng)了解藥品說明書中指出的具有相互作用的其他藥物，如果可能的話，HCV治療期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥，或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥，具體的處理流程可參見《丙型肝炎直接抗病毒藥物應(yīng)用中的藥物相互作用管理專家共識(shí)》^[93]。為盡量避免藥物不良反應(yīng)及DDI，在相同療程可獲得相似的SVR率時(shí)，2種DAAs藥物的聯(lián)合用藥優(yōu)于3種DAAs聯(lián)合用藥。

育齡期婦女和/或其男性伴侶在使用RBV時(shí)，必須在用藥時(shí)以及停藥后6個(gè)月內(nèi)采用有效的避孕措施。

二十、隨訪

對于因某種原因未進(jìn)行抗病毒治療者，應(yīng)該明確未治療的原因，以及未治療原因?qū)τ诒透窝准膊∵M(jìn)展的可能影響。根據(jù)未治療的具體原因和疾病狀態(tài)，首先治療對于總體生存影響最重要的疾病，積極治療禁忌證和并發(fā)疾病，尋找抗病毒治療時(shí)機(jī)。如果確實(shí)目前不能治療，推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查，評價(jià)一次肝纖維化的進(jìn)展情況；對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，推薦每6個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和血清甲胎蛋白（AFP）。

對于既往抗病毒治療失敗者，應(yīng)該明確既往治療的方案、治療失敗的臨床類型（無應(yīng)答，或復(fù)發(fā)，或突破）、有無肝硬化，根據(jù)藥物可及性和DAAs的靶點(diǎn)不同，選擇無交叉靶點(diǎn)的DAAs組合方案。并推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查一次，評價(jià)肝纖維化的進(jìn)展情況；對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，推薦每6個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和血清AFP。每年復(fù)查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

對于進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患者，無論抗病毒治療是否獲得SVR，均應(yīng)該每6個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和血清AFP，篩查HCC的發(fā)生。每年復(fù)查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況^[94]。

推薦意見26：在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血液學(xué)、生化學(xué)和HCV RNA，以及不良反應(yīng)等。建議基線、治療4周、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后12周評估肝腎功能、HCV RNA。未治療或治療失敗的患者，以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查一次、評價(jià)肝纖維化的進(jìn)展情況。對于有進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化基礎(chǔ)的患者，無論是否獲得SVR，每3~6個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和AFP（B1）。

二十一、尚待研究和解決的臨床問題

（1）研究DAAs治療我國少見HCV基因型患者的療效及治療方案；

（2）制訂不同級(jí)別醫(yī)院丙型肝炎患者轉(zhuǎn)診流程和臨床路徑；

（3）慢性丙型肝炎進(jìn)展至肝硬化、肝硬化失代償和HCC過程中具有預(yù)警作用的生物學(xué)標(biāo)志物的研究；

（4）研究DAAs治療慢性丙型肝炎獲得SVR后長期有效性和安全性；

（5） DAAs治療丙型肝炎肝硬化及失代償期患者，獲得SVR后改善疾病并發(fā)癥及預(yù)后研究；

（6）研究DAAs治療對預(yù)防肝硬化及其并發(fā)癥和HCC的長期影響；

（7）DAAs的藥物相互作用，特別需要關(guān)注DAAs與中草藥相互作用的問題；

（8）研究DAAs治療特殊人群的有效性和安全性；

（9）DAAs治療丙型肝炎的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，探索降低藥物價(jià)格、提高治療可及性的有效途徑；

（10）研究適合我國國情的更多發(fā)現(xiàn)HCV感染者、提高診斷率及治療率的模式。