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在人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)中，性激素是影響人體生長發(fā)育、維持性功能等重要作用的一類激素。性激素的分泌受下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)性的調(diào)控。而 GnRH（促性腺激素釋放激素）作為下丘腦-垂體-性腺軸的重要信息分子，是此軸信號傳遞的第一步。

GnRH 是由下丘腦弓狀核神經(jīng)細(xì)胞分泌的一種十肽激素。通過垂體門脈系統(tǒng)以脈沖的形式分泌 [1]。GnRH 與垂體促性腺激素細(xì)胞膜表面的 GnRH 受體（GnRHR），結(jié)合形成配體-受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞。垂體受到復(fù)合物刺激，周期性分泌促性腺激素 LH（促黃體生成激素）、FSH（促卵泡成熟激素）。LH、FSH 作用于性腺，促進(jìn)性腺分泌性激素，進(jìn)而對乳腺、腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺和骨骼生長等發(fā)揮作用 [1]。

圖 1 GnRH 的分泌及生理作用

由于性激素的廣泛作用，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生發(fā)展都依賴于性激素。其中包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中樞性性早熟。

隨著對疾病機(jī)制的研究深入，GnRHa（促性腺激素釋放激素激動劑）類藥物逐漸成為了治療性激素依賴性疾病的重要藥物。

GnRHa 是 GnRH 的類似物同時(shí)也是 GnRH 受體的激動劑。以「亮丙瑞林」為例，主要通過替換 GnRH 的第六位、第十位氨基酸，延長了半衰期，增加了與細(xì)胞膜表面的 G 蛋白偶聯(lián)受體 GnRHR 的親和性 [2]。

GnRHa 和 GnRH 競爭性的與 GnRHR 結(jié)合，而 GnRHa 與受體結(jié)合的親和力比天然 GnRH 強(qiáng) 80-100 倍 [3]。

GnRHa 使用初期會因「點(diǎn)火效應(yīng)」，使促性腺激素短暫性的分泌增加。點(diǎn)火效應(yīng)即：GnRHa 初始時(shí)期可刺激垂體促性腺細(xì)胞，增加促性腺激素的分泌，約持續(xù) 1-3 周 [4]。

GnRHa 與細(xì)胞膜表面 GnRHR 結(jié)合形成配體-受體復(fù)合物后，在液晶態(tài)的細(xì)胞膜上微聚集并移向細(xì)胞內(nèi)，從而激活一系列信號通路 [5]。

圖 2 GnRHa 與 GnRHR 結(jié)合形成復(fù)合物的模式圖

其中包括啟動細(xì)胞核 DNA 轉(zhuǎn)錄形成 mRNA。然后 mRNA 在核糖體經(jīng)過翻譯，最終合成 LH、FSH，分泌到細(xì)胞外。

當(dāng)復(fù)合物解體后，其受體部分重新回到細(xì)胞膜表面，而余下的小泡在細(xì)胞內(nèi)一部分進(jìn)入溶酶體被破壞。

由于 GnRHa 與受體的親和性遠(yuǎn)高于 GnRH，且不易被降解，導(dǎo)致形成的復(fù)合物不易解構(gòu)，即喪失了受體回到細(xì)胞膜表面的自循環(huán)，造成受體位點(diǎn)顯著減少，發(fā)生受體降調(diào)節(jié)作用。當(dāng)細(xì)胞表面的受體減少時(shí)，則發(fā)生垂體脫敏，導(dǎo)致 LH、FSH 分泌減少，從而使性腺激素的分泌減少，最終造成暫時(shí)性體內(nèi)低性激素狀態(tài)及藥物去勢。

根據(jù)此原理，GnRHa 則廣泛用于治療多種性激素依賴的疾病，如女性子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、乳腺癌，男性前列腺癌及兒童中樞性性早熟。

GnRHa 作用是具有可逆性的。在 GnRHa 停藥后，下丘腦-垂體-性腺軸的功能即恢復(fù)。

GnRHa 類藥物目前在臨床中已經(jīng)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、乳腺癌，前列腺癌及兒童中樞性性早熟等做種疾病 [6]。多年的臨床應(yīng)用也已經(jīng)證實(shí)了 GnRHa 的療效和安全性。

講了這么多 GnRHa 的作用機(jī)制，那么您在臨床中對它有什么認(rèn)識？歡迎參加小調(diào)研，說出你的觀點(diǎn)：