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在臨床常見的感染類型中，泌尿系感染排名第四，發(fā)生率約占 12.9%。泌尿系感染大多局限于下尿路，包括膀胱炎、尿道炎，但也會引起前列腺炎和腎盂腎炎。

泌尿系統(tǒng)感染以感染途徑劃分為社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性，二者的主要致病菌均為革蘭陰性桿菌。但隨著耐藥菌時代的來臨，革蘭陰性桿菌耐藥嚴(yán)重，特別是產(chǎn) AmpC 酶和產(chǎn) ESBL 酶的腸桿菌科細(xì)菌，產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細(xì)菌（CRE），以及多重耐藥（MDR）的銅綠假單胞菌，為泌尿系感染的治療藥物選擇帶來困難。

2016 年 10 月，Mazen  S  Bader 等在 Postgraduate  Medicine 發(fā)表綜述指出，耐藥環(huán)境下更需要加強(qiáng)對患者感染部位全面診斷評估，選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥劑量，給藥途徑和抗感染療程。

1. 患者是否發(fā)生了泌尿系感染？

2. 依據(jù)累及的器官，感染部位為上尿路還是下尿路？

3. 感染是否伴隨泌尿生殖道的結(jié)構(gòu)或功能異常，該泌尿系感染為復(fù)雜性還是非復(fù)雜性？

4. 為了制定更恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)用藥方案，判斷感染的嚴(yán)重程度如何？

5. 患者是否具有感染耐藥菌的風(fēng)險因素？

6. 依據(jù)嚴(yán)重程度，患者應(yīng)在門診還是住院治療？

7. 影像學(xué)檢查對診斷和治療的價值有哪些？

明確診斷之后再進(jìn)行起始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療。非復(fù)雜性膀胱炎初始經(jīng)驗(yàn)治療通常選擇窄譜抗菌藥物，而急性腎盂腎炎則通常采用廣譜抗菌藥物作為起始經(jīng)驗(yàn)治療選擇，一旦獲得目標(biāo)治療病原菌后再啟用降階梯治療方案。

泌尿系感染的抗菌藥物選擇需要多方面考量，包括抗菌譜、當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥形勢、合并疾病（如肝功能不全、腎功能不全）、藥物過敏史，近期抗菌藥物的暴露史、抗菌藥物的安全性以及在尿液中的分布濃度。

門診泌尿系感染患者的主要致病菌為大腸埃希菌（64.9%），肺炎克雷伯菌（10.1%），奇異變形桿菌（5%），糞腸球菌（4.1%）和銅綠假單胞菌（2.7%）。而住院患者所檢出致病菌和占比會有一定差別，主要包含大腸埃希菌（48.9%），腸球菌屬（18%），肺炎克雷伯菌（14.5%），銅綠假單胞菌（9.6%），奇異變形桿菌（6.4%），陰溝腸桿菌（4.6%），產(chǎn)酸克雷伯菌（2.5%）和其他如弗氏檸檬酸桿菌、科澤氏檸檬酸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、摩根菌、粘質(zhì)沙雷菌等。

據(jù)報道，治療前了解患者既往泌尿系感染的明確致病菌及耐藥性可使初始抗菌藥物選擇準(zhǔn)確率由 32% 提高至 76%。此外，一旦細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果可行時，應(yīng)盡早縮小初始經(jīng)驗(yàn)治療方案。廣譜抗菌藥物所帶來的耐藥菌選擇壓力，對耐藥菌新出現(xiàn)是一個很重要角色。據(jù)報道，約 25%～42% 的女性急性膀胱炎患者可以自愈，在沒有經(jīng)過恰當(dāng)治療的患者中，僅有約 2% 非復(fù)雜性急性膀胱炎患者會進(jìn)展為腎盂腎炎，這預(yù)示著下尿路感染通常預(yù)后較好。

呋喃妥因始終保持著在非復(fù)雜性膀胱炎經(jīng)驗(yàn)治療中的一線地位。來自美國 2003～2012 年的數(shù)據(jù)表明，門診女性患者中大腸埃希菌對呋喃妥因的的耐藥性僅為 0.9%。

但隨著產(chǎn) ESBL 病原菌的增加，住院患者中呋喃妥因的耐藥率在增加。加拿大 2007～2013 年的數(shù)據(jù)表明，泌尿系感染中分離的產(chǎn) ESBL 大腸埃希菌對呋喃妥因的敏感性由 91% 下降至 83%，而陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌和沙雷菌屬對呋喃妥因的耐藥率高達(dá) 20%-30%。產(chǎn)生耐藥的主要因素包括男性、醫(yī)院獲得性感染、對口服抗菌藥物耐藥如環(huán)丙沙星、以及細(xì)菌產(chǎn) ESBL 酶等。

目前有少數(shù)國家在應(yīng)用磷霉素，市售劑型包括口服磷霉素三丁胺醇和注射用磷霉素二鈉。對于女性急性非復(fù)雜性膀胱炎，首選治療方案是口服單劑磷霉素三丁胺醇散 3 g。泌尿道病原菌對磷霉素的敏感性相對穩(wěn)定。來自加拿大 2010～2013 年的數(shù)據(jù)表明，泌尿道分離的 868 例大腸埃希菌中有 99.4% 的菌株對磷霉素敏感。

即便對于包括產(chǎn) ESBL 細(xì)菌在內(nèi)醫(yī)院獲得性 MDR 細(xì)菌，仍有 94.5% 菌株對磷霉素敏感。來自加拿大 2007～2013 年的數(shù)據(jù)表明，約有 95% 的產(chǎn) ESBL 大腸埃希菌和 97% 的產(chǎn) AmpC 酶大腸埃希菌對磷霉素敏感。與碳青霉烯類抗生素相比，磷霉素對于耐藥腸桿菌科細(xì)菌，特別是產(chǎn) ESBL 的大腸埃希菌，有效性相當(dāng)，并且價格相對較低。

當(dāng)然，仍有少數(shù)地區(qū)存在磷霉素耐藥增加趨勢。美國波士頓 2010 年 1 月～2013 年 6 月 報道顯示，204 株泌尿道分離 MDR 陰性桿菌中，磷霉素耐藥率為 19.9%，而產(chǎn) ESBL 肺炎克雷伯菌對磷霉素耐藥率高達(dá) 32%。磷霉素耐藥與 ESBL 酶相關(guān)，其中與產(chǎn) ESBL 大腸埃希菌相關(guān)的兩種 ESBL 酶分別是 CTX-M-15 和 O25b/phylogroup  B2。

隨著細(xì)菌耐藥性增加，許多國家不再將 TMP/SMZ 作為門診非復(fù)雜性膀胱炎，復(fù)雜性泌尿系感染和急性腎盂腎炎的一線經(jīng)驗(yàn)治療藥物。美國 2003～2012 年門診成年女性泌尿系感染患者中，大腸埃希菌對 TMP/SMZ 的耐藥率高達(dá) 17.2%～22.2%。

即便在 TMP/SMZ 耐藥率低于 20% 的地區(qū)，如果患者近期有 TMP/SMZ 或環(huán)丙沙星的暴露史，既往發(fā)生過產(chǎn) ESBL 大腸埃希氏菌感染，或者近期旅行到過 TMP/SMZ 耐藥率較高的地區(qū)，該患者不能再將 TMP/SMZ 作為經(jīng)驗(yàn)治療方案。目前產(chǎn) ESBL 的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對 TMP/SMZ 的耐藥率大于 66%，產(chǎn) AmpC 酶的大腸埃希菌對 TMP/SMZ 的耐藥率高達(dá) 35%～40%，因此僅在藥敏結(jié)果提示敏感時才能應(yīng)用 TMP/SMZ。

氟喹諾酮類藥物（諾氟沙星、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星）是治療非復(fù)雜性膀胱炎的二線治療藥物，當(dāng)耐藥率低于 10% 時，也可作為復(fù)雜性泌尿系感染和腎盂腎炎治療的選擇之一。

但對于泌尿道的致病菌，無論是社區(qū)還是醫(yī)院，氟喹諾酮類藥物的耐藥性均呈現(xiàn)上升趨勢。美國 2003～2012 年門診成年女性泌尿系感染統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌對于環(huán)丙沙星的耐藥性從 3.6% 上升至 11.8%。而住院患者的泌尿系感染中，大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對喹諾酮類藥物的耐藥率分別是 34.5% 和 34%，北美住院患者中，僅有 7% 的產(chǎn) ESBL 的大腸埃希菌和 18% 的產(chǎn) ESBL 的銅綠假單胞菌對環(huán)丙沙星敏感。

使氟喹諾酮類藥物耐藥率增加的影響因素包括致病菌產(chǎn) ESBL 酶特別是 CTX-M-15 型，尿路置管，院內(nèi)感染，居住于護(hù)理機(jī)構(gòu)，老齡化，成年男性，有泌尿系感染病史，既往有 TMP/SMZ、甲硝唑和氟喹諾酮類藥物暴露史等。

從北美的研究數(shù)據(jù)分析，頭孢曲松對大多數(shù)尿路感染致病菌敏感，因此可作為復(fù)雜泌尿系感染和急性腎盂腎炎初始經(jīng)驗(yàn)治療選擇藥物。但來自長期護(hù)理機(jī)構(gòu)的患者，對于產(chǎn) AmpC 酶和產(chǎn) ESBL 酶細(xì)菌，頭孢曲松具有較高的耐藥率，應(yīng)慎用于醫(yī)院獲得性泌尿系感染經(jīng)驗(yàn)治療，特別是對于病情較重的腎盂腎炎或有耐藥菌感染風(fēng)險的患者。

頭孢他啶具有和頭孢曲松相似的抗菌活性，特別是針對假單胞菌屬，因此可以被用作復(fù)雜性泌尿系感染或急性腎盂腎炎的經(jīng)驗(yàn)治療藥物。

頭孢吡肟與頭孢他啶的抗菌活性相似，但對 AmpC 酶的水解作用相對穩(wěn)定，約有 96.6% 的產(chǎn) AmpC 酶大腸埃希菌對頭孢吡肟敏感，因此可用作這類病原菌所致復(fù)雜泌尿系感染或腎盂腎炎的治療選擇。

為了達(dá)到最大的抗菌活性，細(xì)菌 MIC 為 4～8 μg/mL 時，頭孢吡肟需要給予較高劑量（2 g，q12 h 或 1～2 g，q8 h）。由于頭孢吡肟可以迅速被分型為 CTX-M-10 和 TEM-10 的 ESBL 酶水解，產(chǎn) ESBL 酶的大腸埃希菌和產(chǎn) ESBL 酶肺炎克雷伯菌對頭孢吡肟的敏感率僅為 53% 和 58%，因此頭孢吡肟不再經(jīng)驗(yàn)用于產(chǎn) ESBL 酶的細(xì)菌感染，特別是對于危重患者或細(xì)菌 MIC 大于 2 μg/mL 時。

當(dāng)患者藥物選擇受限或沒有可替代藥物時，F(xiàn)DA 推薦用頭孢他啶-阿維巴坦復(fù)合制劑治療包括腎盂腎炎在內(nèi)的復(fù)雜性泌尿系感染。阿維巴坦是一種新型二氮雜二環(huán)辛烷類化合物，與經(jīng)典的β內(nèi)酰胺抑制劑不同，它不屬于β內(nèi)酰胺類藥物，但對 A 類酶（如 SHV、TEM、CTX-M 和 KPC)，C 類酶（如 AmpC、FOX、CMY-2 和 AAC-1），D 類酶（如 OXA-48）均有較好的抗菌活性。

因此，阿維巴坦可有效提高頭孢他啶對產(chǎn) AmpC 酶和 ESBL 酶的腸桿菌科細(xì)菌、頭孢他啶耐藥的陰溝腸桿菌、產(chǎn) KPC 酶的肺炎克雷伯菌以及多重耐藥銅綠假單胞菌活性。

除非藥敏提示敏感，否則阿莫西林和氨芐西林應(yīng)避免作為泌尿系感染的經(jīng)驗(yàn)用藥。門診成年女性非復(fù)雜性膀胱炎患者大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率高達(dá) 41%，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌對阿莫西林克拉維酸鉀的耐藥率分別為 3.9%、3.1% 和 0.8%。

盡管阿莫西林克拉維酸鉀是泌尿系感染的二線治療藥物，但由于大腸埃希菌對 TMP/SMZ 和氟喹諾酮的耐藥率呈上升趨勢，也逐漸成為膀胱炎治療的可選藥物。2014 年，歐洲抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)委員會引入非復(fù)雜性泌尿系感染治療中阿莫西林克拉維酸的藥敏折點(diǎn)為 ≤ 32 μg/mL，這解釋了與環(huán)丙沙星相比，阿莫西林克拉維酸鉀在治療急性非復(fù)雜性膀胱炎中失敗率也在增加。

哌拉西林他唑巴坦是一種廣譜抗菌藥物，對腸桿菌科細(xì)菌和假單胞菌屬均有較好的抗菌活性。是中重度復(fù)雜性泌尿系感染和醫(yī)院獲得性泌尿系感染經(jīng)驗(yàn)治療選擇之一。

β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLBLIs）（阿莫西林克拉維酸鉀，哌拉西林他唑巴坦，氨芐西林舒巴坦，頭孢哌酮舒巴坦和替卡西林克拉維酸）在治療產(chǎn) ESBL 酶細(xì)菌感染中存在爭議。加拿大 2007~2013 年體外研究顯示，產(chǎn) ESBL 大腸埃希菌對阿莫西林克拉維酸鉀的敏感率為 33%，中介率為 55%。而在北美，大于 80% 的產(chǎn) ESBL 大腸埃希菌、近 100% 產(chǎn) ESBL 奇異變形菌和 20%-30% 的產(chǎn) ESBL 肺炎克雷伯菌對哌拉西林他唑巴坦敏感。

Vardakas 等發(fā)表的系統(tǒng)評價結(jié)果表明，BLBLIs 與碳青霉烯類抗菌活性相當(dāng)，可以作為產(chǎn) ESBL 腸桿菌特別是大腸埃希菌的經(jīng)驗(yàn)和目標(biāo)治療。而最近的研究顯示，碳青霉烯類抗菌藥物對產(chǎn) ESBL 酶的腸桿菌科細(xì)菌所致菌血癥（約 20% 來源為泌尿系途徑）療效優(yōu)于哌拉西林他唑巴坦?？梢源_定的是，這些耐藥菌可以通過產(chǎn)生 AmpC 酶、外排泵、膜孔蛋白缺失以及改變青霉素結(jié)合蛋白靶位等方式增加哌拉西林他唑巴坦和阿莫西林克拉維酸的耐藥性。

總體而言，當(dāng)明確為敏感的產(chǎn) ESBL 大腸埃希菌所致下尿路感染時，阿莫西林克拉維酸可以作為有效的治療藥物。當(dāng)產(chǎn) ESBL 大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦的 MIC ≤ 16 mg/L 時，特別是 MIC ≤ 8 mg/L 時可作為輕中度復(fù)雜性尿路感染的目標(biāo)治療選擇。提高哌拉西林他唑巴坦藥物劑量或延長輸注時間可以優(yōu)化藥代動力學(xué)結(jié)果，降低患者死亡率。但對于中重度感染，特別是 OXA-1/30 酶相關(guān)的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌相關(guān)感染，會增加哌拉西林和他唑巴坦耐藥性，應(yīng)避免應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦鈉。

無論北美還是歐洲，碳青霉烯類藥物（亞胺培南西司他丁、美羅培南、多利培南和厄他培南）對不產(chǎn) ESBL 的腸桿菌科細(xì)菌以及產(chǎn) ESBL 大腸埃希菌保持著最強(qiáng)的抗菌活性。碳青霉烯類藥物對絕大多數(shù)產(chǎn) ESBL 酶細(xì)菌敏感，常被推薦作為一線治療藥物，特別對于有耐藥菌感染風(fēng)險的危重癥患者。

然而，隨著細(xì)菌耐藥性增加，碳青霉烯類藥物對假單胞菌屬、產(chǎn) ESBL 的肺炎克雷伯氏菌及陰溝腸桿菌的敏感性下降。來自美國的一項(xiàng)有關(guān)銅綠假單胞菌耐藥性研究結(jié)果顯示，多利培南、亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為 11.4%、21.9% 和 15.4%，而來自 ICU 患者分離的銅綠假單胞菌耐藥率更高，對多利培南、亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為 14.8%、29.1% 和 20.1%。由于碳青霉烯類藥物暴露會造成耐藥細(xì)菌定植或感染，因此應(yīng)嚴(yán)格限制該類藥物使用，必要時應(yīng)停藥或降級使用。

氨基糖苷類藥物幾乎全部經(jīng)腎臟排泄，尿藥濃度高，是 FDA 推薦用于泌尿系感染藥物，但受到腎毒性、耳毒性和細(xì)菌耐藥性的限制。阿米卡星對許多包括產(chǎn) ESBL 細(xì)菌，多重耐藥假單胞菌和鮑曼不動桿菌等耐藥革蘭陰性桿菌有效，可以經(jīng)驗(yàn)治療復(fù)雜性尿路感染和急性腎盂腎炎。最近研究顯示，那些住院患者泌尿系分離銅綠假單胞菌、頭孢他啶不敏感的銅綠假單胞菌、美羅培南不敏感的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌仍然對阿米卡星敏感，敏感率分別為 98%、100%、94% 和 92%。

為了減輕腎毒性，通常采用阿米卡星單劑量給藥或聯(lián)合其他抗菌藥物（如氨芐西林），并可以作為有耐藥菌感染風(fēng)險的復(fù)雜性泌尿系感染和急性腎盂腎炎的經(jīng)驗(yàn)治療藥物。而由于耐藥率高，慶大霉素或妥布霉素不在經(jīng)驗(yàn)治療選擇范圍內(nèi)。此外，隨著細(xì)菌耐藥性上升趨勢，氨基糖苷類耐藥的革蘭陰性桿菌，如院內(nèi)獲得性產(chǎn) ESBL 大腸埃希菌、產(chǎn) ESBL 肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌隨之出現(xiàn)。

多黏菌素類藥物包括多黏菌素 B 和多黏菌素 E，目前在臨床上常作為治療碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌、多重耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌治療的最后一道防線。住院患者泌尿系感染所分離銅綠假單胞菌、頭孢他啶不敏感的銅綠假單胞菌、美羅培南不敏感的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對多黏菌素的敏感率分別為 98%、100%、97% 和 100%。

治療復(fù)雜性泌尿系感染或急性腎盂腎炎通常采用黏菌素靜脈途徑給藥，但當(dāng)患者腎功能不全時，不能采用靜脈給藥，膀胱沖洗（10萬 IU 黏菌素溶解于 50 mL 生理鹽水，通過導(dǎo)尿管每日三次沖洗，連續(xù)治療 3~7 天）可用于多重耐藥菌感染的膀胱炎。多黏菌素仍保持著較低的耐藥率，但隨著用藥增加，耐藥率也隨之增加，耐藥機(jī)制是質(zhì)粒介導(dǎo)的染色體突變。降低耐藥發(fā)生導(dǎo)致治療失敗的策略包括優(yōu)化給藥劑量、給藥間隔和治療療程，對于產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，MIC>1 mg，肌酐清除率大于 80 mL/min 時可考慮聯(lián)合用藥。

替加環(huán)素是甘酰氨環(huán)素類抗生素，是米諾環(huán)素的衍生物。由于替加環(huán)素很少經(jīng)腎臟排泄，因此尿藥濃度很低，并且容易出現(xiàn)耐藥，不推薦常規(guī)用于泌尿系感染。由于缺乏治療泌尿系感染有效性和安全性數(shù)據(jù)，采用高劑量給藥（負(fù)荷劑量 200~400 mg，維持劑量每天 100~200 mg）可用于耐藥菌治療的替代方案。替加環(huán)素不推薦單藥應(yīng)用，常用于與其他有效抗菌藥物協(xié)同的聯(lián)合治療選擇，包括碳青霉烯、粘菌素或氨基糖苷類。在重癥感染中，替加環(huán)素的應(yīng)用與全因死亡率相關(guān)。