腫瘤治療經(jīng)歷了外科手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、精準(zhǔn)靶向治療的漫長道路，終于迎來了免疫治療。近幾年興起的免疫治療，為腫瘤治療領(lǐng)域帶來了翻天覆地的改變。
“免疫治療通過加強患者自身免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，這種嘗試已經(jīng)徹底改變了腫瘤的治療方案。”加州大學(xué)舊金山分校的Lewis Lanier醫(yī)生說道：“我們已經(jīng)進行了多年基礎(chǔ)研究，來探索免疫系統(tǒng)的工作機制。如今，我們終于可以利用這些研究成果來治療癌癥。當(dāng)然，目前還只是處于起步階段?！?/p>
但是，目前的免疫療法并不適用于每一名患者或者每一類癌癥。迄今為止，只有十來種免疫藥物通過了審批。對于所有癌癥患者而言，檢查點抑制劑的有效率僅為25%。而且，當(dāng)前的CAR-T療法僅適用于血癌，如白血病和淋巴瘤等，而不適用于常見實體腫瘤。
但是研究人員正在進行多項相關(guān)研究，其中就有1,000余項研究為免疫療法聯(lián)合方案。
Parker癌癥免疫療法研究所的總裁兼首席執(zhí)行官Jeffrey Bluestone醫(yī)生曾預(yù)測道：“對于免疫系統(tǒng)沒有被放化療打垮的患者，免疫治療效果可能更好”。而且他認(rèn)為“五年后，我們將見證免疫療法在實體腫瘤中的巨大成功”。狡猾的腫瘤細(xì)胞
免疫系統(tǒng)可以檢測和破壞異常細(xì)胞，但是癌癥細(xì)胞十分狡猾，可以讓免疫系統(tǒng)檢測不到自己。
T細(xì)胞是對抗癌癥的主要細(xì)胞。PD-1等免疫檢查點可以制約T細(xì)胞的能力，防止其對正常細(xì)胞發(fā)起進攻。一些癌癥能夠“劫持”這類蛋白質(zhì)，偽裝成正常細(xì)胞，從而逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊；而檢查點抑制劑能夠戳穿癌細(xì)胞的偽裝，使檢查點不再制約T細(xì)胞活性，從而攻擊癌癥細(xì)胞。腫瘤也有“冷熱”之分
但是，免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生效果的前提是：腫瘤中需要有T細(xì)胞才行。
“發(fā)熱”或發(fā)炎的腫瘤能夠吸引T細(xì)胞前來，因此免疫檢查點抑制劑的治療效果就非常好，如黑色素瘤、一些淋巴瘤，以及一些肺腫瘤、膀胱腫瘤、腎腫瘤和肝腫瘤等。
但是，對于“冷腫瘤”來說，治療效果就不這么樂觀了。冷腫瘤包括大多數(shù)乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和腦癌等，治療效果不好，可能是因為沒有足夠的T細(xì)胞進入腫瘤、T細(xì)胞耗竭，或者腫瘤微環(huán)境中的某些物質(zhì)抑制了T細(xì)胞的活性。把“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”
“在T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞發(fā)生相互作用之前，需要完成很多步驟，而檢查點阻斷集中在癌癥免疫周期的末期?！盋edars-Sinai醫(yī)療中心的Heather McArthur醫(yī)生解釋道，“我們的多數(shù)工作不僅致力于改變相關(guān)的免疫細(xì)胞，還著重改變發(fā)生這些相互作用的微環(huán)境?！?/p>
化療和放療是癌癥的老一代治療方案，如今它們在免疫治療中發(fā)揮著新的作用：通過增加腫瘤炎癥來改善治療應(yīng)答情況。而且一些靶向治療，如CDK4/CDK6抑制劑和PARP抑制劑等，似乎也可以增強免疫活性。放療聯(lián)合免疫治療
McArthur研究團隊的研究結(jié)果表明，對于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者而言，在接受PD-1檢查點抑制劑pembrolizumab聯(lián)合放射治療的受試者中，18%的腫瘤縮?。欢诮邮軉渭儥z查點抑制劑治療的受試者中，只有5%的腫瘤縮小。此外，治療使照射野之外的腫瘤縮小，即遠(yuǎn)隔效應(yīng)。研究結(jié)果還表明，CTLA-4檢查點抑制劑ipilimumab聯(lián)合冷凍消融（腫瘤冷凍）能夠吸引更多的T細(xì)胞。
“我們正在探索能夠更有效地使用檢查點抑制劑的方法。”華盛頓大學(xué)和Fred Hutchinson癌癥研究中心的Nora Disis醫(yī)生繼續(xù)說道，“如果我們在新輔助治療中預(yù)先使用這些藥物，較冷的腫瘤也可能表現(xiàn)出應(yīng)答。換句話說，如果在癌癥出現(xiàn)大量遺傳改變之前就開始治療，則能夠降低癌癥抵抗免疫攻擊的能力，從而使其對治療產(chǎn)生應(yīng)答?！被熉?lián)合免疫治療
I-SPY 2試驗發(fā)現(xiàn)，對于晚期乳腺癌的女性患者而言，手術(shù)前接受pembrolizumab聯(lián)合化學(xué)治療的受試者的完全應(yīng)答率為60%，而接受單獨化學(xué)治療的受試者的完全應(yīng)答率為20%。另一項研究表明，既往接受過治療的女性患者使用PD-L1檢查點抑制劑atezolizumab后，7%的乳腺腫瘤縮小，而且首次接受治療的患者的應(yīng)答率上升至26%。根據(jù)腫瘤類型制定免疫療法聯(lián)合方案
Disis是研究團隊中的一員，該團隊分析了隸屬于33種癌癥類型的1萬余個腫瘤，并最終確定了六種不同的免疫亞型。
“每一種腫瘤亞型的特征都不盡相同。而對于各類癌癥的患者而言，如果恰好存在某種免疫基因型，則免疫效果良好。但其他腫瘤亞型的免疫效果不佳?！彼^續(xù)說道，“現(xiàn)在，我們正在努力探索一種途徑，能夠根據(jù)患者的腫瘤類型制定效果更好的免疫療法聯(lián)合方案?！?/p>
一種腫瘤亞型含有大量的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）。TGF-β能夠抑制殺傷性T細(xì)胞的作用，并且與癌癥進展相關(guān)。
“腫瘤微環(huán)境中存在許多負(fù)性調(diào)節(jié)因子，因此只在其中獲取T細(xì)胞還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠?！泵绹鴩野┌Y研究所泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤分部的主任James Gulley醫(yī)生如是說道，“考慮到它在生物學(xué)方面的各種作用，減少TGF-b可能會使免疫細(xì)胞更容易發(fā)揮作用?！?/p>
Gulley研究團隊正在研究實驗性藥物M7824的效果，該藥物能夠聯(lián)合抗PD-L1單克隆抗體和TGF-b捕獲劑。在一項小型研究中，12名人乳頭瘤病毒陽性的癌癥患者中有5名出現(xiàn)腫瘤縮小。1名轉(zhuǎn)移性宮頸癌的女性患者出現(xiàn)了完全應(yīng)答，而且迄今為止，已經(jīng)持續(xù)了兩年。M7824與檢查點抑制劑聯(lián)合使用時，效果可能更好。腸道微生物也影響免疫療法
改變腸道微生物組或者腸道微生物的生態(tài)系統(tǒng)也可以影響對免疫療法的治療效果。
MD安德森癌癥中心的Jennifer Wargo醫(yī)生及其研究團隊發(fā)現(xiàn)，對于檢查點抑制劑治療效果良好的患者來說，其腸道細(xì)菌往往具有不同的類型而且更加多樣化。如果患者的腸道微生物組的情況良好，則其腫瘤中的T細(xì)胞情況也較好。此外，在出現(xiàn)腫瘤的小鼠中移植來自于人類應(yīng)答者的糞便微生物群后，小鼠的腫瘤生長速度減慢。
“對正在接受免疫治療的患者的腸道微生物組進行分析，是否有助于我們了解出現(xiàn)治療效果的可能性？以及，我們是否可以通過改變微生物組的情況來增強治療效果？”Wargo提出了這樣的問題，“在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，腸道生物標(biāo)志物的作用十分重要。”
參考資料：
https://www.cancerhealth.com/article/new-immunotherapy
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