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文丨祝旭龍 任雪嬌
來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
近日，《JAMA》發(fā)表了哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院-達(dá)納法伯癌癥研究所Adrienne G. Waks與Eric P. Winer兩位教授撰寫的乳腺癌分類治療綜述，介紹了乳腺癌不同分子分型和病理分期的治療策略。文章語言通俗，而且包含的數(shù)據(jù)及理念均是目前最新、最具代表性的，是一篇很好的科普，也是講課帶教的老師們做PPT的好素材。
敲黑板，劃重點！
乳腺癌根據(jù)是否存在雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（ERBB2，舊稱HER2）被分為3種亞型：激素受體（HR）+/ ERBB2-型（70%的患者），ERBB2+型（占15%-20%）和三陰性型（腫瘤缺乏3種標(biāo)記物；占15%）。
超過90%的乳腺癌患者在診斷時并沒有轉(zhuǎn)移。對于沒有轉(zhuǎn)移的患者來說，治療目標(biāo)往往是根除腫瘤和預(yù)防復(fù)發(fā)。
三陰性乳腺癌較其他兩種亞型更容易復(fù)發(fā)，對于I期患者，三陰性乳腺癌的5年生存率為85%，HR+和ERBB2+患者的5年生存率則高達(dá)94%-99%。
未轉(zhuǎn)移乳腺癌的全身治療原則由分子亞型決定：HR+的患者接受內(nèi)分泌治療，少數(shù)也接受化療；ERBB2+的患者接受ERBB2的單抗或小分子抑制劑治療聯(lián)合化療；三陰性型僅需接受化療。
對于無轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，局部治療主要是行手術(shù)切除，對于保乳切除的患者，還需考慮放療。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌也需按亞型治療，以延長生存時間和改善生活質(zhì)量為目標(biāo)。轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的中位總生存時間約為1年，其他兩種亞型約為5年。
方法
搜索PubMed有關(guān)乳腺癌治療的英文文獻(xiàn)，重點關(guān)注大型隨機(jī)對照臨床試驗、Meta分析和主要專業(yè)協(xié)會的指南，全面綜述了從2013年1月1日至2018年11月11日在線發(fā)表的有關(guān)乳腺癌治療的重要文獻(xiàn)。
本文納入了兩位作者一致認(rèn)同的現(xiàn)代治療技術(shù)的文獻(xiàn)，但優(yōu)先考慮前瞻性隨機(jī)試驗和大型薈萃分析，它們代表了當(dāng)前乳腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)的首次和（或）最重要證據(jù)。
乳腺癌的臨床表現(xiàn)
在乳腺鉬靶廣泛普及的時代，美國超過一半以上的乳腺癌是通過鉬靶篩查發(fā)現(xiàn)的，大約1/3的患者通過觸及乳腺腫塊而診斷。
可觸及的腋窩腫塊、乳頭溢液、乳頭回縮、乳房不對稱、乳房皮膚紅斑及皮膚增厚（橘皮樣變）是乳腺癌相對少見的臨床表現(xiàn)。
在美國，62%的乳腺癌在診斷時局限于乳房，31%初診已波及區(qū)域淋巴結(jié)，只有6%的乳腺癌患者在診斷時便已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
診斷及病理生理學(xué)
乳腺癌根據(jù)規(guī)范化的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，最常見的病理學(xué)類型為浸潤性導(dǎo)管癌（50%-75%），其次是浸潤性小葉癌（5%-15%），其余的為混合性導(dǎo)管/小葉癌和其他少見病理類型乳腺癌。
在乳腺癌發(fā)病機(jī)理中兩個主要的分子靶點已經(jīng)被確定。一種是雌激素受體α（ERα），大約有70%的浸潤性乳腺癌表達(dá)這種受體。ERα是一種類固醇激素受體，同時也是一種轉(zhuǎn)錄因子，在雌激素的刺激下可以激活乳腺癌細(xì)胞致癌通路。與其密切相關(guān)的類固醇激素PR表達(dá)也是ERα信號（激活）的一個標(biāo)志。大于等于1%的乳腺癌細(xì)胞表達(dá)ER或PR受體即被分為HR+。使用內(nèi)分泌治療藥物下調(diào)ER信號是ER+或PR+乳腺癌的主要全身治療手段。
第二個主要的分子靶點是ERBB2，是表皮生長因子受體家族的一種跨膜受體酪氨酸激酶，在大約20%的乳腺癌中擴(kuò)增或過表達(dá)，缺乏系統(tǒng)性治療會導(dǎo)致預(yù)后不良。ERBB2陽性型乳腺癌患者可以從ERBB2靶向治療中獲益，包括ERBB2的單克隆抗體（曲妥珠單抗及帕妥珠單抗）以及小分子酪氨酸激酶抑制劑（如拉帕替尼和來那替尼）。
三陰性乳腺癌，以不表達(dá)ER、PR及ERBB2這三種分子靶點為特點，約占所有乳腺癌的15%。其在診斷后的3-5年內(nèi)便有很高的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，且其特有的分子病理生理學(xué)機(jī)制仍知之甚少。
3種亞型乳腺癌各自的流行病學(xué)、預(yù)后及系統(tǒng)治療方式見（表1）。三陰性乳腺癌較易發(fā)生在年輕女性、黑人或西班牙裔女性當(dāng)中，而HR+乳腺癌更容易發(fā)生在老年女性。
乳腺癌分I-IV期，IV期表示已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。I期乳腺癌解剖學(xué)定義為乳腺腫瘤<2cm且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，I期的HR+、ERBB2+及三陰性乳腺癌，其5年生存率分別為99%、94%及85%以上。IV期HR+乳腺癌的中位總生存時間約5年，三陰性則約為1年。
表1：3種乳腺癌分子亞型的流行病學(xué)、預(yù)后及治療選擇
注：a 在加州癌癥登記處登記的近4.4萬例乳腺癌患者的預(yù)后評估（2005- 2008）；根據(jù)第8版AJCC定義的乳腺癌分期手冊進(jìn)行解剖分期。b上述預(yù)后信息是指乳腺癌從診斷到轉(zhuǎn)移的時間。
治療原則
對于非轉(zhuǎn)移性乳腺癌，主要治療目標(biāo)是根除乳腺和區(qū)域淋巴結(jié)的腫瘤，預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其局部治療手段包括手術(shù)切除+腋窩淋巴結(jié)活檢或清掃，酌情予以術(shù)后放療。全身治療可以在術(shù)前（新輔助）、術(shù)后（輔助）或前后各做一部分。
乳腺以分子亞型為指導(dǎo)的全身治療標(biāo)準(zhǔn)見表1：所有HR+乳腺癌均接受內(nèi)分泌治療（有些患者也需要化療）；ERBB2+乳腺癌接受以曲妥珠單抗為代表的靶向治療+化療（合并HR+時也需加用內(nèi)分泌治療）；三陰性乳腺癌單給予化療。
對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，治療目標(biāo)為延長生命及緩解癥狀。目前，幾乎所有轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者都無法治愈。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全身治療與前文概述的新輔助/輔助治療原則一樣。局部治療方式（手術(shù)和放療）通常僅用于緩解轉(zhuǎn)移灶引起的癥狀。
非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全身治療
1. HR+/ERBB2-亞型
內(nèi)分泌治療抑制雌激素介導(dǎo)的腫瘤生長，是HR+/ERBB2-乳腺癌主要的全身治療方法。
標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療包括每天口服抗雌激素藥物5年，并根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)選擇不同的方案。他莫昔芬是選擇性ER調(diào)節(jié)劑，競爭性抑制雌激素與ER的結(jié)合，對于絕經(jīng)前及絕經(jīng)后女性都有效。芳香化酶抑制劑（AI，阿那曲唑、依西美坦和來曲唑）通過抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，減少循環(huán)血液中雌激素水平，只對絕經(jīng)后女性有效（包括那些接受藥物卵巢功能抑制或卵巢切除術(shù)的婦女）。內(nèi)分泌治療的典型不良反應(yīng)見表2。
表2：非轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療常見的毒性反應(yīng)
注：a 等級是指常見不良副作用的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語，其中毒性被分為1（最不嚴(yán)重）到5（最嚴(yán)重）。這不是一份最詳盡的毒性列表，而是臨床實踐中遇見最常見和最嚴(yán)重的毒性。b 患者未接受生長因子治療而中性粒細(xì)胞計數(shù)升高的試驗。
HR+乳腺癌患者接受5年他莫昔芬治療與未行內(nèi)分泌治療相比，診斷頭5年的乳腺癌復(fù)發(fā)率降低約50%。使用他莫昔芬的絕對獲益與特定腫瘤的風(fēng)險成正比。例如：假定一位III期 HR+乳腺癌患者未接受全身治療的5年復(fù)發(fā)風(fēng)險是50%，接受他莫昔芬5年治療后可以減少到25%。一位I期 HR+乳腺癌的女性未經(jīng)全身治療5年復(fù)發(fā)風(fēng)險為10%，經(jīng)過5年他莫昔芬治療可以減少到5%。
相比5年他莫昔芬的治療，對于絕經(jīng)后女性，應(yīng)用5年AI更有效。一項納入31920例乳腺癌患者的Mata分析中顯示，使用他莫昔芬相比AI 10年復(fù)發(fā)風(fēng)險為22.7% vs 19.1%。另一項（圍絕經(jīng)期的）換藥試驗（初始應(yīng)用2-3年他莫昔芬，后改用AI共滿5年內(nèi)分泌治療），其死亡率與應(yīng)用5年AI相當(dāng)，對于想同時減輕兩類內(nèi)分泌治療毒性的女性而言也是可行的。
由于絕對獲益是與風(fēng)險相關(guān)，在低風(fēng)險患者中，AI相對于他莫昔芬獲益提高不明顯，治療決策應(yīng)該更考慮副反應(yīng)因素。即使是對于高風(fēng)險女性，AI不能耐受的患者也得更換使用他莫昔芬。
對于絕經(jīng)前女性的內(nèi)分泌治療，首先應(yīng)該考慮是否應(yīng)用卵巢功能抑制（如應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林，或行卵巢切除術(shù)）來人造絕經(jīng)；其次應(yīng)該決定如果誘導(dǎo)絕經(jīng)，是采用他莫昔芬還是AI。
這些問題已經(jīng)在2項大型臨床試驗中進(jìn)行了解答（N=5738）。與單獨使用他莫昔芬相比，卵巢抑制聯(lián)合他莫昔芬在8年的總生存率上有一個較小但顯著的改善（93.3% vs 91.5%，P=0.01）。卵巢功能抑制聯(lián)合AI并不比聯(lián)合他莫昔芬在生存率上獲益更多。但是，卵巢抑制聯(lián)合AI 8年的無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率較聯(lián)合他莫西芬稍高（91.8% vs 89.7%，P =0.02）。
總之，對于高風(fēng)險的絕經(jīng)前女性，卵巢功能抑制聯(lián)合他莫昔芬或AI都是適用的，而風(fēng)險極高的患者還是建議卵巢抑制聯(lián)合AI。
HR+乳腺癌患者在初診數(shù)十年后仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，多項研究評估了將他莫昔芬和AI的使用時間從傳統(tǒng)的5年延長。兩項隨機(jī)試驗比較了他莫西芬使用5年和10年的療效，結(jié)果顯示經(jīng)過10年治療，可以略微降低乳腺癌的死亡率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（2.8%的絕對獲益）。但是，隨著治療時間的延長，子宮內(nèi)膜癌及血栓栓塞性疾病的風(fēng)險也在增高（表2）。
一項獨立試驗評估AI 5年和10年使用情況，發(fā)現(xiàn)延長治療可減少遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，但是總生存并無顯著延長，而骨質(zhì)疏松和骨折（AI副作用）的發(fā)生率明顯增高。因此，延長內(nèi)分泌治療獲益有限卻增加了毒副反應(yīng)，只適合應(yīng)用于高風(fēng)險患者。
臨床醫(yī)師必須決定何時為HR+/ERBB2?乳腺癌在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用化療。臨床病理特征，如病理分期及腫瘤分級，是評估風(fēng)險和化療敏感性的重要條件，但并不精準(zhǔn)。基于RNA檢測的多基因風(fēng)險評分系統(tǒng)被開發(fā)出來評估預(yù)后、預(yù)測化療受益。已發(fā)表的關(guān)于這些評估模型的前瞻性研究總結(jié)在表3。
基于高質(zhì)量的證據(jù)，21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分和70基因分析被美國臨床腫瘤協(xié)會推薦評判HR+/ERBB2?/淋巴結(jié)- 乳腺癌患者是否化療。還有許多級別稍低的證據(jù)表明，這些基因分析方法同時也與HR+/ERBB2?/淋巴結(jié)+ 乳腺癌的化療獲益相關(guān)（表3）。但是，由于這些數(shù)據(jù)是初步的、有待深入的，使用基因風(fēng)險評分判別淋巴結(jié)+ 乳腺癌化療效益尚不能普及。
表3：基因風(fēng)險評估決定非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療決策的前瞻性試驗總結(jié)
注：縮寫：HR 激素受體；MINDACT 基因芯片在淋巴結(jié)陰性和1-3個淋巴結(jié)陽性中可避免化療；N1 1-3陽性淋巴結(jié)；RxPONDER Rx在淋巴結(jié)陽性，內(nèi)分泌治療有反應(yīng)的乳腺癌；TAILORx 分配個體化治療方案的試驗；TBD 待定；WGSG 西德研究小組。
a在這項前瞻性研究中，基因分子標(biāo)志物使患者分為低風(fēng)險、中等風(fēng)險、或高風(fēng)險組。低風(fēng)險的患者均未接受化療，而所有高風(fēng)險患者均接受化療，中等風(fēng)險的患者被隨機(jī)分為化療組和非化療組。值得注意的是，所有患者都屬于HR+/ERBB2- 除了MINDACT研究，其9.5%的患者有其他乳腺癌亞型。所有HR+患者接受輔助內(nèi)分泌治療。
b分?jǐn)?shù)從0-100，0為最佳預(yù)后，100為最差預(yù)后。
c在TAILORx試驗中，評分≦25的所有患者對化療無顯著獲益。然而，建議對于年齡≦50歲、評分在21-25之間的女性行化療，化療對其有獲益，可能使化療介導(dǎo)的卵巢功能抑制所致，值得與患者一起探討。
d化療vs不化療。
2. ERBB2-亞型的化療方案選擇
盡管存在近期或遠(yuǎn)期風(fēng)險，化療仍是多數(shù)I-III期乳腺癌患者預(yù)防復(fù)發(fā)的重要治療手段。化療是目前唯一對三陰性乳腺癌有療效的全身治療方法，也是HR+/ERBB2? 或ERBB2+ 乳腺癌的重要輔助治療手段。
一項納入10萬名早期乳腺癌化療隨機(jī)試驗的Meta分析證明，高劑量含蒽環(huán)方案的化療（與不化療相比）將乳腺癌10年的死亡率降低了約1/3（RR 0.64），大多數(shù)生存獲益發(fā)生在診斷后的前5年。高風(fēng)險的HR+ 乳腺癌，在接受內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上接受化療，可以達(dá)到更高的絕對獲益。
早期乳腺癌可考慮的新輔助和輔助化療方案很多，建立并更新現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)化療方案的主要前瞻性試驗如圖1。
總的來說，多西他賽/環(huán)磷酰胺方案、阿霉素/環(huán)磷酰胺方案及環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/5氟尿嘧啶（5-FU）方案都是低風(fēng)險患者的合理選擇。這些患者化療獲益有限，毒副反應(yīng)則顯得更需要關(guān)注。
化療同時包含蒽環(huán)和紫杉類（如阿霉素/環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇）的方案可最大限度的降低風(fēng)險，是高?；颊?/strong>的合適選擇。
對于淋巴結(jié)受累較多和三陰性亞型的患者，蒽環(huán)類的使用尤為重要?；煻拘砸姳?。
做完全部療程新輔助化療（含蒽環(huán)+紫杉）的患者，如手術(shù)標(biāo)本中仍有殘留癌灶，尚不清楚何時應(yīng)給予額外化療。最近的一項試驗表明，對于新輔助化療后未達(dá)病理完全緩解（pCR）的患者，給予卡培他濱治療殘可以降低復(fù)發(fā)率并提高生存率。但是關(guān)于這種方法還有許多未解決的問題。
圖1：乳腺癌現(xiàn)代新輔助/輔助化療藥物的發(fā)展史
所列年份為首次提出/發(fā)表有關(guān)證據(jù)時間，但也包括重要參考文獻(xiàn)。
3. 三陰性亞型
由于預(yù)后較差，直徑大于5mm的三陰性乳腺癌，即使腋窩淋巴結(jié)陰性也推薦使用化療?；熓俏ㄒ槐幻绹称匪幤繁O(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的手段。
因為一些三陰性乳腺癌的生物學(xué)特點是缺乏DNA損傷修復(fù)，作用于DNA的鉑類化療藥在三陰性乳腺癌中受到了關(guān)注。兩項隨機(jī)試驗納入了三陰性乳腺癌患者接受新輔助化療（含或不含卡鉑），兩項試驗均顯示含鉑方案的pCR率較高（一項從41%到54%，另一項從37%到53%）。然而，只有一項試驗證明卡鉑組的無病生存率有顯著提高，試驗中，化療方案的其他組成藥物與標(biāo)準(zhǔn)方案不一致，不包括烷化劑。因此，對于I-III期三陰性乳腺癌患者使用鉑類的療效尚不明確。
對于接受新輔助化療的三陰性乳腺癌，pCR率與預(yù)后成正相關(guān)。在一項關(guān)于新輔助化療的Meta分析中（N=1157），三陰性乳腺癌達(dá)到pCR的患者比未達(dá)pCR預(yù)后好。對于未達(dá)pCR的三陰性乳腺癌，需要尋找新的治療方法，含鉑化療是目前幾項臨床試驗正在評估的一種方案。目前，唯一基于循證醫(yī)學(xué)的輔助加強治療方案只有單藥卡培他濱。
4. ERBB2+ 亞型
ERBB2靶向治療的發(fā)現(xiàn)是乳腺癌治療最大的進(jìn)展之一。曲妥珠單抗是一種靶向ERBB2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)的單克隆抗體，在1990年代首次進(jìn)行臨床試驗。4項隨機(jī)試驗證明，在標(biāo)準(zhǔn)輔助化療中加入1年的曲妥珠單抗治療，可顯著延長ERBB2+ 乳腺癌患者的無病生存期和總生存期，無病生存期的風(fēng)險比為0.48-0.75。
各個試驗中出現(xiàn)了不同化療藥物聯(lián)合曲妥珠單抗的方案，但指南推薦的兩種II期、III期ERBB2+ 乳腺癌的新輔助/輔助化療方案是阿霉素/環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇及多西他賽/卡鉑（治療毒性見表2）。
前瞻性研究顯示，2年曲妥珠單抗新輔助/輔助治療并不優(yōu)于1年，而在大多數(shù)研究中，少于1年的曲妥珠單抗治療效果不如1年。對于ERBB2+ 乳腺癌患者，最少接受9周的曲妥珠單抗治療，便能顯示出獲益增加。
隨著曲妥珠單抗在防止乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡方面的顯出奇效，后續(xù)的研究重點集中在靶向聯(lián)合化療方案中：（1）減少低?；颊咻o助化療藥的數(shù)量；（2）高?；颊咴黾有碌幕熕幬铩Ｔ谝豁梿伪墼囼炛?，入組406例淋巴結(jié)-乳腺癌患者，腫瘤大部分小于2cm，接受12周的單藥紫杉醇化療和標(biāo)準(zhǔn)的1年曲妥珠單抗治療，97.5%的患者在7年的隨訪中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，5例出現(xiàn)局部/區(qū)域復(fù)發(fā)，4例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。鑒于單藥化療加靶向具有良好的長期療效和較低的毒性，紫杉醇/曲妥珠單抗現(xiàn)已成為ERBB2+/淋巴結(jié)-小腫瘤乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
對于高危的ERBB2+乳腺癌患者，與含曲妥珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)方案相比，帕妥珠單抗和來那替尼可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。帕妥珠單抗是一種靶向ERBB2二聚化位點的單克隆抗體。
在一項入組4804例患者（ERBB2+，I-III期）的3期隨機(jī)臨床試驗中，帕妥珠單抗組與對照組相比，3年的無侵襲性疾病生存率有較小的提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（帕妥珠單抗vs 對照組：94.1% vs 93.2%；HR 0.81；P=0.045）。在亞組分析中，帕妥珠單抗帶來的風(fēng)險降低僅出現(xiàn)在淋巴結(jié)+ 和HR-的患者中，但在淋巴結(jié)- 和HR+ 的患者卻未觀察到受益。不過也可能是試驗沒有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力單獨評估這些亞組，隨訪時間也相對較短。
因此，根據(jù)腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)來劃分危險程度，給高?；颊邞?yīng)用含帕妥珠單抗的治療方案是合理的，然而雙靶治療給低?；颊邘砹祟~外的毒性和成本，尚較難接受。
來那替尼是針對HER家族的一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括ERBB2。一項入組2840例ERBB2+ 乳腺癌的3期隨機(jī)對照試驗，給予新輔助/輔助化療+曲妥珠單抗治療1年后，繼續(xù)輔助來那替尼治療與安慰劑相比，5年的無侵襲性疾病生存率更優(yōu)（來那替尼vs對照組：90.2% vs 87.7%；HR 0.73，P=0.008）。與前述帕妥珠單抗的試驗相反，僅于HR+ 亞組體現(xiàn)出無侵襲性疾病生存率的優(yōu)勢，而非HR- 亞組，原因尚不明確。
目前，沒有直接證據(jù)支持在接受帕妥珠單抗治療的患者中使用來那替尼，反之亦然，因為它們相關(guān)的主要試驗都未涉及另一種藥物。目前兩種新藥用于輔助治療時均未顯示出總生存獲益。
非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的局部治療
1. 手術(shù)
在過去的幾十年，乳腺癌外科治療有了顯著的進(jìn)展，新的關(guān)注點大多是減少局部治療的功能性后遺癥和提高美容效果。根據(jù)幾十年的研究，標(biāo)準(zhǔn)的方法是要么全乳切除，要么保乳加放療，但要保證切緣陰性。這兩種術(shù)式在復(fù)發(fā)率和總生存方面被證明是一致的。
保乳手術(shù)的禁忌包括：
乳腺鉬靶中存在彌散的可疑的微小鈣化；
保乳術(shù)后切緣病理陽性；
單側(cè)保乳切除后不能取得滿意的美容效果，除非患者意愿強烈；
明確的膠原血管病，如硬皮??；
術(shù)前接受過放療。
腋窩淋巴結(jié)的外科處理必須與乳腺手術(shù)分開考慮。淋巴結(jié)切除既是病理診斷分期的必要條件，又是外科治療的組成部分。手術(shù)決策要考慮腋窩淋巴是否臨床陽性，以及是否已行新輔助治療。對于任何在臨床診斷時腋窩有明顯累及的患者，如果首先手術(shù)，腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND）仍是普遍的術(shù)式。
后來臨床試驗證明，臨床淋巴結(jié)陰性（cN0）的乳腺癌，行腋清還是前哨淋巴結(jié)（SLN）活檢術(shù)，區(qū)域復(fù)發(fā)或生存結(jié)果無顯著差異，而在前哨淋巴結(jié)陽性時需改行腋清。我們都知道，cN0直接手術(shù)的患者，前哨淋巴結(jié)“假陰性”率一般高達(dá)5%-10%，這表明漏掉一些轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)并不影響長期預(yù)后。
隨后的試驗證明即使SLN陽性的患者，腋窩淋巴結(jié)清掃也不是必須的。著名的美國腫瘤外科學(xué)會（ACOSOG）ZOO11試驗，納入891例cN0、乳腺腫瘤≤5cm、SLN 1-2枚陽性（排除明顯的結(jié)外侵犯）的患者行保乳手術(shù)和乳房放療。將患者隨機(jī)分為腋窩淋巴結(jié)清掃或SLN活檢，兩組的區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或總生存期無明顯差異。
AMAROS試驗遵循類似的設(shè)計，除了一部分患者進(jìn)行了乳房全切術(shù)，前哨陽性的患者隨機(jī)接受腋窩淋巴結(jié)清掃或腋窩放療，和ZOO11的結(jié)論一致，腋窩淋巴結(jié)清掃與否的長期隨訪結(jié)果是一樣的。在兩項試驗中，腋窩淋巴結(jié)清掃組的淋巴水腫發(fā)生率明顯更高（23% vs 11%）。
因此，在接受手術(shù)的cN0患者中，T1-2、新輔助前有1-2枚前哨淋巴結(jié)陽性，大多數(shù)患者只需要行SLN，高危患者可選擇增加腋窩放療。
關(guān)于新輔助治療后患者的手術(shù)治療，多項前瞻性隨機(jī)對照試驗以及近期一項Meta分析，均證明新輔助化療在不影響長期預(yù)后的情況下，提高了患者的保乳機(jī)會。一些證據(jù)表明在cN1患者新輔助后降期為cN0的患者，前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率與I期手術(shù)的患者是類似的，前提是能夠找到足夠的前哨（如：使用雙重SLN示蹤技術(shù)，可以在活檢陽性的淋巴結(jié)處放置標(biāo)記夾并在后續(xù)前哨手術(shù)時找到它，檢出至少3枚SLN）。
因此，目前臨床實踐和指南普遍支持在這種情況下（cN1新輔助后轉(zhuǎn)變?yōu)閏N0）使用SLND，但要遵循嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。然而，新輔助治療后淋巴結(jié)的優(yōu)化處理，仍是一個活躍的研究領(lǐng)域。
2. 放療
放療在乳腺癌中可以涉及到整個乳房或部分乳房（保乳術(shù)后），胸壁（乳腺全切術(shù)后）以及區(qū)域淋巴結(jié)。全乳放療是乳腺癌保乳手術(shù)的必要組成部分。一項10801例患者的Meta分析顯示，保乳術(shù)后放療可分別使10-15年的乳腺癌復(fù)發(fā)率減少約一半（局部、區(qū)域或遠(yuǎn)處；從35% 到19.3%），死亡率減少1/6（從25.2%到21.4%）。與全身治療一樣，不考慮乳腺癌總的風(fēng)險，放療的相對受益是持續(xù)恒定的。因此，高危患者的絕對受益更大，相反，對于低危、淋巴結(jié)陰性的腫瘤患者，死亡率獲益置信區(qū)間包括0。
前瞻性試驗已經(jīng)驗證了在保乳術(shù)后行更短程放療的療效以及如何確定哪些患者可從調(diào)強劑量中獲益。雖然保乳術(shù)后放療以往的標(biāo)準(zhǔn)劑量和計劃是50Gy/25分割，而近期的證據(jù)表明，大分割放療計劃（約42.5Gy/16分割）對降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險同等有效，甚至能獲得更好的美容效果。因此，根據(jù)最新的指南，大分割放療是全乳放療的首選。
保乳術(shù)后進(jìn)行部分乳房放療，不行全乳放療，是一類主要針對50歲以上、低?；颊叩难芯?。雖然一些試驗表明乳房局部放療會稍微增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險和影響美容效果，但最新的數(shù)據(jù)與此相反，指南共識也支持低危患者行非術(shù)中局部乳房放療。對于高危患者，增加瘤床的放療劑量，可以提高局部率，但并不影響總生存。
此外，前瞻性隨機(jī)試驗顯示，大于等于65歲或70歲以上HR+/ERBB2- 的低?；颊?，保乳術(shù)后全乳放療對遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和總生存來說沒有顯著影響（盡管不放療可能導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)略微增加）。全乳放療在高齡患者當(dāng)中的應(yīng)用，應(yīng)該個性化對待。
全乳切除術(shù)后放療是對胸壁的放療，有時需要聯(lián)合手術(shù)疤痕和/或區(qū)域淋巴結(jié)放療。一項針對乳腺癌改良根治術(shù)后放療的Meta分析（N=8135）顯示：淋巴結(jié)陰性的患者，接受根治術(shù)后行放療與復(fù)發(fā)率和生存無關(guān)。但是，淋巴結(jié)陽性的患者接受放療，可改善局部、區(qū)域以及總復(fù)發(fā)風(fēng)險，降低乳腺癌死亡率。值得注意的是，這項Meta分析入選的試驗是從1964-1986年，如果聯(lián)合現(xiàn)代的全身治療方案，全切術(shù)后放療的獲益實質(zhì)上會更小。
在保乳/全切術(shù)后增加淋巴結(jié)引流區(qū)域放療（覆蓋腋窩，鎖骨旁，和/或內(nèi)乳淋巴結(jié)），能夠顯著改善DFS，但與總生存無關(guān)，并且會增加放療并發(fā)癥（放射性肺炎、淋巴水腫）。
行前哨淋巴結(jié)活檢的患者可在區(qū)域淋巴結(jié)放療中獲益。考慮到不能提高總生存，即使在淋巴結(jié)陽性的患者中，也不全部進(jìn)行淋巴結(jié)放療，但對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷高或生物學(xué)行為高危的患者應(yīng)該推薦腋窩放療。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全身治療
在美國，超過15萬名女性患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌。每年將近4.1萬人死于乳腺癌，幾乎都是死于轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性乳腺癌中位總生存期按亞型劃分見表1。
腫瘤因素和患者因素在預(yù)后上都很重要：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移以及多發(fā)轉(zhuǎn)移都與不良預(yù)后相關(guān)；而診斷發(fā)現(xiàn)較早、單一骨轉(zhuǎn)移、從初診到復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的無病間期較長，均預(yù)示著相對較好的預(yù)后。
基于分子分型的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全身治療方法，包括早期治療的標(biāo)準(zhǔn)方案和治療后期使用的方案（后線），如圖2所示。
圖2：轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案
有幾個基本原則是最重要的。在HR+/ERBB2? 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，早期治療應(yīng)該以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)，通常在一線或二線治療時加入CDK4/6抑制劑，如abemaciclib, palbociclib或ribociclib。在對可用的內(nèi)分泌治療全部耐藥后，患者轉(zhuǎn)而進(jìn)行化療。多項前瞻性隨機(jī)試驗證明，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中序貫單藥化療與聯(lián)合化療的總生存相當(dāng)，單藥方案具有更小的毒性，并能提高患者的生活質(zhì)量。因此，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案應(yīng)該是單藥序貫化療。轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌同樣如此，但對于胚系BRCA1/2突變的患者，其靶向PARP抑制劑得到批準(zhǔn)，也可選擇。
在ERBB2+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，標(biāo)準(zhǔn)一線治療包括紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，曲妥珠單抗-Emtansine耦合物（TDM-1）常被用作二線治療。后線的治療一般是一種ERBB2靶向治療聯(lián)合新的化療藥物（或內(nèi)分泌治療，如果是HR+ 型），即使在先前的抗ERBB2治療進(jìn)展后，繼續(xù)行抗ERBB2為基礎(chǔ)的治療，也已被證明可改善預(yù)后。
表4：過去6年FDA批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療新藥
表4總結(jié)了過去6年FDA新批準(zhǔn)的治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物。對于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，需要更加有效的治療。近期數(shù)據(jù)表明，新型抗體和化療藥物偶聯(lián)劑（IMMU-132）在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的治療是有希望的，更深入的臨床試驗正在進(jìn)行中。
最近的一項3期臨床試驗（N=902），嘗試將白蛋白紫杉醇與PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)合，顯示化療聯(lián)合免疫治療能夠改善無進(jìn)展生存期。這項研究至少會為一部分三陰性乳腺癌患者帶來新的治療標(biāo)準(zhǔn)。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中大約有10%-20%為腦轉(zhuǎn)移，他們的治療仍然是一個挑戰(zhàn)。ERBB2+ 和三陰性乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險最高。由于許多藥物難以透過血腦屏障、腦微環(huán)境獨特的特征以及與非腦轉(zhuǎn)移性病變在基因上存在差異，都限制了腦轉(zhuǎn)移研究的進(jìn)展。
基因組學(xué)在治療決策中的作用
BRCA1或BRCA2種系突變是唯一一種有相應(yīng)靶向治療的DNA改變，而且這種靶向治療已經(jīng)顯示出療效。大約5%乳腺癌患者攜帶有BRCA1或BRCA2種系突變，這是一種抑制基因，在DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮作用。
PARP酶抑制劑證明可以特異性地靶向BRCA缺陷細(xì)胞，某種程度上導(dǎo)致合成致死。2018年FDA批準(zhǔn)PARP抑制劑奧拉帕利和talazoparib用于治療有BRCA1/2種系突變的難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。錯配修復(fù)缺陷或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的存在是FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點抑制劑（PD-1單抗）的適應(yīng)證，應(yīng)用于任何難治性惡性腫瘤，盡管只有少數(shù)（1%-2%）乳腺癌有這些變化。
此外，在臨床試驗以外，腫瘤DNA測序不能決定乳腺癌的治療。一些乳腺癌患者中觀察到ERBB2和ER基因ESR1的體細(xì)胞激活突變，相關(guān)臨床證據(jù)中表明兩種突變可能預(yù)示對標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)性及耐藥性：ERBB2激活突變預(yù)示著可能對來那替尼敏感，ESR1突變似乎導(dǎo)致了對芳香化酶抑制劑的耐藥性，但對氟維司群的敏感性不變。具有特定基因突變患者前瞻性試驗正在研究中；目前，針對這兩種突變是治療都僅限于臨床試驗。
局限性
本篇綜述有幾個局限性。首先，乳腺癌某些方面的治療可能是特定于某些機(jī)構(gòu)的，而這里描述的實踐方式可能反應(yīng)了作者自己的機(jī)構(gòu)。第二，所描述的治療方法是基于美國批準(zhǔn)和可獲得的藥物，在國際上有所不同；第三，診斷和預(yù)后統(tǒng)計數(shù)據(jù)與在美國接受乳腺鉬靶篩查的女性人群有關(guān)，可能不適用于未經(jīng)篩查的人群或國際人群。
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