高危局部晩期前列腺癌患者，如何進(jìn)行新輔助治療才能為手術(shù)創(chuàng)造更好條件？這里有范例！
病例一覽
▍病史介紹
57歲男性，因“查體發(fā)現(xiàn)前列腺特異抗原（PSA）升高5天”于門診就診，否認(rèn)既往疾病史。
▍檢查結(jié)果查體：前列腺II°肥大，質(zhì)韌，邊界清晰，中央溝變淺，右側(cè)葉可觸及蠶豆大小質(zhì)硬結(jié)界，無觸痛，肛門括約肌功能良好，退出觀察指套無染血。實(shí)驗(yàn)室檢查：（2017-10-12） PSA 89.392ng/ml。前列腺M(fèi)RI：（2017-10-12）前列腺中央?yún)^(qū)右側(cè)，外周帶6~12點(diǎn)大片異常信號(hào)，6~7點(diǎn)處病變向后突出，考慮前列腺癌伴出血可能，并突破包膜，與直腸前壁分界欠清，包膜不完整；右側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)（大小約2.7cm*1.7cm），轉(zhuǎn)移可能，右側(cè)精囊腺異常信號(hào)，建議進(jìn)一步檢查（圖1）。
圖1 MRI檢查結(jié)果
（圖片來自侯惠民醫(yī)生真實(shí)病例）
穿刺活檢病理：于2017年10月28日行全麻下經(jīng)會(huì)陰超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)（共穿刺13針，靶向4針，系統(tǒng)9針）。9針陽性（靶區(qū)4/4，系統(tǒng)5/9），前列腺腺泡腺癌，Gleason評(píng)分 4 4=8分（圖2）。
圖2 前列腺穿刺示意圖（紅色為陽性穿刺點(diǎn)，藍(lán)色為陰性穿刺點(diǎn)）
骨掃描：（2017-11-8）全身未見明顯骨轉(zhuǎn)移。▍初步診斷
前列腺腺泡腺癌（cT4N1M0）。
▍治療經(jīng)過
該患者治療方案包括藥物治療、手術(shù)治療、術(shù)后輔助性放療和隨訪幾部分。
1. 新輔助新型內(nèi)分泌治療
針對(duì)此初診高PSA ，cT4N1M0的前列腺癌患者，選擇較新輔助內(nèi)分泌治療更為強(qiáng)效的新輔助新型內(nèi)分泌治療（亮丙瑞林3.75mg qm 阿比特龍1000mg qd 潑尼松5mg qd），自2017年11月起至2018年4月。
用藥2個(gè)月，患者PSA降至0.207ng/ml，用藥6個(gè)月后PSA達(dá)到最低值0.106ng/ml，期間患者無明顯不良反應(yīng)，肝酶正常。2018年5月27日評(píng)估MRI示：前列腺體積大致同前，中央腺體區(qū)及外周帶異常信號(hào)較前縮小，原右側(cè)精囊腺異常信號(hào)較前減輕，腫大淋巴結(jié)未見（圖3）。
圖3 MRI再次評(píng)估結(jié)果，提示前列腺腫瘤范圍較前明顯縮小
（圖片來自侯惠民醫(yī)生真實(shí)病例）
2. 前列腺癌根治術(shù)
MRI提示患者腫瘤得到充分控制，達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，因此患者于2018年4月12日接受腹腔鏡下前列腺癌根治性切除 擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)。
根治術(shù)后病理描述如下: 前列腺腺癌，4 4=8分，腫瘤組織散在分布兩側(cè)葉，腫瘤組織占5%（20張前列腺組織切片中5片可見癌，癌組織明顯變性及炎癥細(xì)胞浸潤，符合治療后改變），各手術(shù)切緣未見癌，雙側(cè)精囊腺未見癌，病理分期pT2cN0M0，淋巴結(jié)0/18（新輔助治療影響Gleason評(píng)分、腫瘤負(fù)荷及分期判讀，結(jié)果僅作參考）。
3. 術(shù)后規(guī)律隨訪
患者術(shù)后規(guī)律復(fù)查，PSA最低點(diǎn)0.001ng/ml，2018年12月時(shí)，PSA上升至0.054ng/ml，此后PSA逐步上漲至最高點(diǎn)（2019-5-7，PSA 0.165ng/ml）。期間規(guī)律復(fù)查MRI，均提示根治術(shù)后改變，未見明顯復(fù)發(fā)。2019年4月16日，患者行68Ga-PSMA-617 PET/CT檢查，提示術(shù)區(qū)未見明顯PSMA表達(dá)，左髂骨區(qū)骨島形成可能（圖4）。
圖4 68Ga-PSMA-617 PET/CT檢查結(jié)果
（圖片來自侯惠民醫(yī)生真實(shí)病例）
4. 術(shù)后輔助性放療
考慮患者初診為高危風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌且術(shù)前MRI提示有淋巴結(jié)侵犯，PSA持續(xù)上升中，于2019年6月對(duì)其進(jìn)行輔助性放療，采用旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)技術(shù)（IGVMAT），放療劑量為瘤床區(qū)Dt66Gy/33f，盆腔淋巴引流區(qū)Dt46Gy/23f。
圖5 患者放療范圍
（圖片來自侯惠民醫(yī)生真實(shí)病例）
5. 患者隨訪
術(shù)后隨訪患者PSA未見明顯下降，由0.165ng/ml（2019-6-25）逐步上升至0.753ng/ml（2019-11-21），期間MRI及CT均未見明顯復(fù)發(fā)?？紤]患者PSA持續(xù)上升，予以傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療（亮丙瑞林3.75mg qm 比卡魯胺50mg qd）。末次隨訪為2020年2月17日，患者自覺無任何癥狀，PSA 0.001ng/ml，睪酮0.24ng/ml。
圖6 患者PSA變化趨勢(shì)及治療節(jié)點(diǎn)
（圖片來自侯惠民醫(yī)生真實(shí)病例）
病例分析
本病例記錄了一位初診高危的前列腺癌患者（cT4N1M0），此類患者存在直腸侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后通常較差，既往標(biāo)準(zhǔn)治療往往采取根治性放療 輔助內(nèi)分泌治療的方案。
考慮到患者本身需求，結(jié)合患者較為年輕，未見任何基礎(chǔ)疾病，未全身轉(zhuǎn)移的情況，在當(dāng)時(shí)采取了較為強(qiáng)效的新輔助新型內(nèi)分泌治療（亮丙瑞林3.75mg qm 阿比特龍1000mg qd 潑尼松5mg qd） 前列腺癌根治性手術(shù)的治療方案。雖然當(dāng)時(shí)阿比特龍并未被指南推薦用于新輔助治療，但已有文獻(xiàn)提示高危前列腺癌采取該治療可取得的完全緩解率和近完全緩解率均較傳統(tǒng)新輔助內(nèi)分泌治療有明顯提高。該患者在接受6個(gè)月新輔助新型內(nèi)分泌治療后評(píng)估結(jié)果非常好，原先提示的前列腺癌直腸侵犯和淋巴結(jié)侵犯均在影像學(xué)評(píng)估中未見，精囊侵犯也較前好轉(zhuǎn)，符合手術(shù)條件。
術(shù)后病理證實(shí)前列腺癌組織占比降低至5%，切緣陰性，精囊和淋巴結(jié)均未見明顯腫瘤浸潤，均提示新輔助新型內(nèi)分泌治療對(duì)腫瘤病灶的控制達(dá)到了較理想水平。術(shù)后考慮患者PSA水平和病理情況較為理想，未加用任何輔助治療，患者PSA水平雖有逐漸上漲趨勢(shì)，但始終控制在0.2ng/ml水平以下，體感較好。
考慮患者術(shù)前為高危前列腺癌，規(guī)律隨訪1年后，患者PSA達(dá)到0.165ng/ml，與患者充分溝通后進(jìn)行術(shù)區(qū)輔助性放療。放療后患者PSA仍逐步上升至0.753ng/ml。結(jié)合患者情況，予以傳統(tǒng)輔助內(nèi)分泌治療，患者PSA在首次隨訪時(shí)即達(dá)到0.001ng/ml。目前患者體感良好，生活質(zhì)量高。
病例提供專家
侯惠民醫(yī)生
專家點(diǎn)評(píng)
點(diǎn)評(píng)1
新輔助新型內(nèi)分泌治療對(duì)于局晩期前列腺癌患者的根治術(shù)后切緣陽性率的控制已被學(xué)界所廣泛認(rèn)同，而相比較傳統(tǒng)的新輔助內(nèi)分泌治療，新輔助新型內(nèi)分泌治療（阿比特龍）在腫瘤完全緩解率上有明顯優(yōu)勢(shì)。
有一項(xiàng)研究納入了58名高危局限性前列腺癌患者，隨機(jī)進(jìn)入新輔助亮丙瑞林 化療組或聯(lián)合阿比特龍 亮丙瑞林 潑尼松化療組，在6個(gè)月新輔助治療后，患者接受根治性手術(shù)。結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合阿比特龍的患者組中，患者病理完全緩解和近完全緩解的比例明顯高于單純亮丙瑞林組（37.0% vs. 14.8%）。
關(guān)于新輔助新型內(nèi)分泌治療的用藥時(shí)間方案目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，有研究提示12周新輔助阿比特龍 化療所獲得的完全緩解率與6周方案并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。
該病例在術(shù)前即發(fā)現(xiàn)有可疑直腸侵犯，如直接選擇根治性手術(shù)其術(shù)后切緣陽性風(fēng)險(xiǎn)極大。而術(shù)后病理證實(shí)，得益于新輔助治療，患者腫瘤得到近完全緩解，術(shù)后病理情況較為理想，達(dá)到了根治性手術(shù)切除目的，術(shù)后一年未接受內(nèi)分泌治療的情況下PSA仍能控制在0.2ng/ml的水平下，且影像學(xué)無復(fù)發(fā)跡象，對(duì)于初診風(fēng)險(xiǎn)程度高的患者來說是比較理想的。該病例隨訪時(shí)間較短，期待進(jìn)一步隨訪結(jié)果。
專家簡(jiǎn)介
劉明教授
劉明教授，北泌尿外科行政副主任，中央保健會(huì)診專家，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士生導(dǎo)師，北京醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)常委兼秘書長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)腫瘤學(xué)組委員。
點(diǎn)評(píng)2
該例患者采取了積極的治療方式，在傳統(tǒng)新輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用新型雄激素合成抑制劑阿比特龍，隨后進(jìn)行根治術(shù)和擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃，這種治療方式很可能會(huì)給患者帶來長(zhǎng)期的生存獲益。
該例患者術(shù)前檢查提示PSA較高，盆腔淋巴結(jié)陽性，僅行全身骨掃描提示無骨轉(zhuǎn)移，屬于局部晚期前列腺癌。該例患者是否存在遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移存有疑問，這關(guān)系到疾病各個(gè)階段治療方式的選擇。前列腺癌原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶在強(qiáng)大的新輔助治療下，病灶發(fā)生萎縮，腫大的淋巴結(jié)縮小，甚至在影像學(xué)上消失很常見，這與術(shù)后病理檢查提示腫瘤降期、切緣陽性率降低及淋巴結(jié)陰性的結(jié)果相一致。
大家都了解，經(jīng)內(nèi)分泌治療后的前列腺癌病理診斷僅作為參考，無法反映前列腺癌的真實(shí)狀況，有時(shí)沒有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生會(huì)把內(nèi)分泌治療后所見報(bào)告為低分化。有時(shí)病理科醫(yī)生會(huì)報(bào)告在淋巴結(jié)內(nèi)發(fā)現(xiàn)泡沫樣細(xì)胞，未見癌細(xì)胞，但從外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)來看，這并不意味著病理陰性的淋巴結(jié)是真正的無轉(zhuǎn)移。從這個(gè)角度看，PSMA等標(biāo)記的PET-CT等在實(shí)現(xiàn)術(shù)前精確診斷前列腺癌方面發(fā)揮著越來越大的作用。
術(shù)前的精確診斷和更加細(xì)化的分層會(huì)讓我們選擇治療方式時(shí)發(fā)生天翻地覆的變化，對(duì)我們術(shù)后選擇輔助治療的介入時(shí)間點(diǎn)和治療方式也有決定性作用。從目前指南、本例患者預(yù)后情況和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)來看，該患者術(shù)后系統(tǒng)治療加減局部放療的介入可以更加積極，更多地依據(jù)內(nèi)分泌治療前的診斷；術(shù)后病理因?yàn)閺?qiáng)大的內(nèi)分泌發(fā)生了太多改變，應(yīng)僅作為參考。阿比特龍新輔助治療是否會(huì)帶來長(zhǎng)期的生存獲益有待于進(jìn)一步研究。
專家簡(jiǎn)介
牛亦農(nóng)教授
牛亦農(nóng)教授，博士研究生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科負(fù)責(zé)人，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)男科與性醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會(huì)常委及生殖系統(tǒng)腫瘤專家委員會(huì)副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員，亞洲男科學(xué)會(huì)常務(wù)委員及前列腺健康咨詢與治療委員會(huì)副主任委員，北京市腫瘤學(xué)會(huì)泌尿腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委兼副秘書長(zhǎng)。
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