在癌癥轉(zhuǎn)移中，肺部是最受青睞的器官之一。乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、胃癌等多種癌癥類型，常常把肺部作為轉(zhuǎn)移的目標(biāo)。

除此之外，肺癌也是世界范圍內(nèi)最高發(fā)的癌癥，是癌癥相關(guān)死亡的最主要原因。

可以說，包括原發(fā)性肺癌和繼發(fā)性肺癌（其他癌癥肺轉(zhuǎn)移）在內(nèi)的肺部相關(guān)癌癥，已經(jīng)成為一個重要的全球健康問題。

那么，你想不想知道，為什么在癌癥轉(zhuǎn)移中肺轉(zhuǎn)移最常發(fā)生？又是何種機(jī)制促進(jìn)了肺部相關(guān)癌癥的發(fā)生與發(fā)展？

讓我們接著看下去。

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腫瘤微環(huán)境通過促進(jìn)炎癥，血管生成和免疫調(diào)節(jié)來實現(xiàn)肺部相關(guān)癌癥的發(fā)生與發(fā)展。

香煙煙霧引起的炎癥與小鼠和人類原發(fā)性乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。

散播腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性生長需要血管生成的支持。

引起廣泛關(guān)注的免疫療法，其目標(biāo)旨在改善免疫細(xì)胞的功能或抑制免疫抑制的活性。

腫瘤重編程的肺部微環(huán)境是非常適宜腫瘤細(xì)胞生長的沃土，針對于腫瘤重編程的肺部微環(huán)境的藥物開發(fā)，開創(chuàng)了癌癥醫(yī)學(xué)的新時代。

什么是肺部腫瘤微環(huán)境？

在過去的十年中，人們逐漸認(rèn)識到肺部腫瘤微環(huán)境在肺部相關(guān)癌癥的發(fā)生與發(fā)展中起到核心作用。

腫瘤微環(huán)境通常是指腫瘤“生態(tài)環(huán)境”中的所有非惡性宿主細(xì)胞和非細(xì)胞組分，包括但不限于癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、內(nèi)皮細(xì)胞和浸潤性免疫細(xì)胞。

早在一個世紀(jì)之前，英國醫(yī)生佩吉特提出“種子和土壤”的假說，認(rèn)為腫瘤的轉(zhuǎn)移會受到微環(huán)境相互作用的影響，腫瘤必須具有適應(yīng)遠(yuǎn)處微環(huán)境的能力，才能夠?qū)崿F(xiàn)發(fā)生與發(fā)展。

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞

人類非小細(xì)胞肺癌通常表現(xiàn)出結(jié)締組織形成，這就是由于癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的存在。其介導(dǎo)著癌細(xì)胞的增殖、血管生成、侵襲及轉(zhuǎn)移。此外，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞還可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答。

細(xì)胞外基質(zhì)

由膠原蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖組成，是腫瘤微環(huán)境的主要成分。其介導(dǎo)著癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，從而導(dǎo)致癌癥形成。

內(nèi)皮細(xì)胞

血管生成，是指先前存在的脈管系統(tǒng)中形成了新的血管，是癌癥的關(guān)鍵標(biāo)志。血管生成相關(guān)因子可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，導(dǎo)致支持腫瘤進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的新毛細(xì)血管形成。

免疫腫瘤微環(huán)境

肺部腫瘤微環(huán)境中的先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤和抑制腫瘤的活性，包括骨髓細(xì)胞群、淋巴細(xì)胞群等。

當(dāng)然，其他癌癥轉(zhuǎn)移病灶之所以青睞肺部，除了肺部腫瘤微環(huán)境非常具有“親和力”外，還有一個重要原因，就是肺循環(huán)占據(jù)了全身循環(huán)血量的大半，并擁有大面積的毛細(xì)血管利于循環(huán)腫瘤細(xì)胞滯留。

也就是說，散播的腫瘤細(xì)胞常常會把肺部作為轉(zhuǎn)移這趟“旅行”的目的地。

腫瘤微環(huán)境如何促進(jìn)肺部相關(guān)癌癥的發(fā)生與發(fā)展？

除了原發(fā)性肺部腫瘤，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、以及皮膚癌在內(nèi)的惡性腫瘤也可以通過分泌多種因子，系統(tǒng)性地重編程肺部腫瘤微環(huán)境以產(chǎn)生適宜轉(zhuǎn)移的生態(tài)環(huán)境（轉(zhuǎn)移前生態(tài)位）。

小鼠模型的研究表明，這些轉(zhuǎn)移前生態(tài)位主要基于宿主免疫系統(tǒng)、炎癥細(xì)胞、器官特異性化學(xué)引誘物和生長因子等為散播腫瘤細(xì)胞提供支持外滲、定植和轉(zhuǎn)移生長的適宜微環(huán)境。

促進(jìn)炎癥

暴露于香煙煙霧而引起的肺部炎癥可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移增加。例如，香煙煙霧引起的炎癥與小鼠和人類原發(fā)性乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。

有流行病學(xué)證據(jù)和臨床試驗結(jié)果表明，長期使用阿司匹林與癌癥死亡率降低相關(guān)。

血管生成

散播腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性生長受到血管生成的支持，主要是通過浸潤骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞或VEGF受體的磷酸化來介導(dǎo)。

VEGF途徑是腫瘤血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，目前已經(jīng)開發(fā)出靶向該途徑的多種血管生成抑制劑。貝伐珠單抗就是一種血管生成抑制劑，其于2006年獲FDA批準(zhǔn)，與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合用于晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

免疫調(diào)節(jié)

以NK細(xì)胞為例，NK細(xì)胞在腫瘤免疫監(jiān)視和轉(zhuǎn)移控制中發(fā)揮作用，腫瘤細(xì)胞衍生的CCL2細(xì)胞因子通過抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和成熟程度，產(chǎn)生了免疫抑制的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。

而目前引起廣泛關(guān)注的免疫療法，其目標(biāo)旨在改善免疫細(xì)胞的功能或抑制免疫抑制的活性。

以O(shè)pdivo和Keytruda為首的免疫檢查點抑制劑，恢復(fù)了T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，改變了包括肺癌在內(nèi)的多種實體腫瘤的實踐指南。

寫在最后

為什么在癌癥轉(zhuǎn)移中，肺部常常最容易“受傷”？

也許可以這樣理解，腫瘤重編程的肺部微環(huán)境成為了非常適宜腫瘤細(xì)胞生長的沃土，因此眾多腫瘤細(xì)胞紛紛前來，“生根發(fā)芽”。

肺部的復(fù)雜微環(huán)境在原發(fā)性肺癌和繼發(fā)性肺癌的發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。對于腫瘤重編程的肺部微環(huán)境的理解和藥物開發(fā)，開創(chuàng)了癌癥醫(yī)學(xué)的新時代。

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